膠芽腫と新たに診断された患者を対象とした、テモゾロミドとの併用、または放射線療法およびテモゾロミドとの併用によるブパルリシブの第I相非盲検多施設共同試験

Phase I, open-label, multicentre study of buparlisib in combination with temozolomide or with concomitant radiation therapy and temozolomide in patients with newly diagnosed glioblastoma.

• Patrick Yung Wen
• Jordi A Rodon
• Warren Mason
• Joseph T Beck
• John DeGroot
• Valerie Donnet
• David Mills
• Mona El-Hashimy
• Mark Rosenthal

抄録

背景:

ほとんどの膠芽腫腫瘍は、内在性のホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）経路の活性化を示す。前臨床試験のin vitroおよびin vivoモデルでは、ブパルリシブ（経口のパン-PI3K阻害剤）が直接、放射線およびテモゾロミドの活性を高めることで、神経膠芽腫に効果があることが示唆されている。

BACKGROUND: Most glioblastoma tumours exhibit intrinsic phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) pathway activation. Preclinical in vitro and in vivo models suggest that buparlisib (an oral pan-PI3K inhibitor) can have an effect on glioblastoma directly and by enhancing the activity of radiation and of temozolomide.

方法:

本試験は、新たに膠芽腫と診断された患者さんを対象に、ブパルリシブとテモゾロミドおよび放射線治療を併用した場合の用量漸増試験です。I期では、試験開始前にテモゾロミドと放射線併用療法の併用フェーズを終了した患者さんに、テモゾロミドとブパルリシブを併用投与しました。ステージIIでは、併用期にテモゾロミドと放射線治療を併用した患者にブパルリシブを投与し、補助治療期にテモゾロミドを投与した。主な目的は、承認された第一選択治療であるテモゾロミドおよび放射線治療とブパルリシブを併用した場合の最大許容用量（MTD）を推定することであった。

METHODS: This was a phase I, two-stage, multicentre, open-label, dose-escalation study of buparlisib in combination with temozolomide and radiotherapy in patients with newly diagnosed glioblastoma. In stage I, patients who completed the concomitant phase of combination of temozolomide and radiation prior to study entry received buparlisib in combination with temozolomide. In stage II, patients received buparlisib in combination with temozolomide and radiotherapy in the concomitant phase and temozolomide in the adjuvant treatment phase. The primary objective was to estimate the maximum tolerated dose (MTD) of buparlisib when combined with the approved first-line treatment of temozolomide and radiotherapy.

結果:

I期（アジュバント期のみ）におけるテモゾロミドとの併用によるブパルリシブのMTDは80mg/日であり、II期の開始用量として使用された。ステージⅡ（併用＋アジュバント期）におけるテモゾロミドと放射線治療を併用した場合のブパルリシブのMTDは、用量制限毒性および有害事象（AE）による治療中止が観察されたため、決定されなかった。I期では、最も多く報告されたAEは悪心（72.7％）と倦怠感（59.1％）であった。ステージIIでは、最も多く報告されたAEは疲労と吐き気（各56.3％）でした。本試験では、治療中の死亡例は報告されていません。

RESULTS: The MTD of buparlisib in combination with temozolomide at stage I (adjuvant phase only) was 80 mg/day, which was used as the starting dose in stage II. The MTD of buparlisib in combination with temozolomide and radiotherapy in stage II (concomitant + adjuvant phase) was not determined due to the observed dose-limiting toxicities and treatment discontinuations due to adverse events (AEs). In stage I, the most commonly reported AEs were nausea (72.7%) and fatigue (59.1%). In stage II, the most commonly reported AEs were fatigue and nausea (56.3% each). No on-treatment deaths were reported during the study.

結論:

ノバルティスは、放射線治療およびテモゾロミドとの併用によるブパルリシブの安全性プロファイルが困難であることに加えて、MTDの推定という主要な目的が達成されなかったことを考慮して、新たに診断された膠芽腫に対するブパルリシブの開発を行わないことを決定しました。NCT01473901。

CONCLUSION: Considering that the primary objective of estimating the MTD was not achieved in addition to the observed challenging safety profile of buparlisib in combination with radiotherapy and temozolomide, Novartis decided not to pursue the development of buparlisib in newly diagnosed glioblastoma.ClinicalTrials.gov identifier: NCT01473901.

© Author (s) (or their employer(s)) 2020. Re-use permitted under CC BY-NC. No commercial re-use. Published by BMJ on behalf of the European Society for Medical Oncology.