日本語AIでPubMedを検索
TPC1 欠損または遮断は、全身性アナフィラキシーおよび肥満細胞活性を増強する
TPC1 deficiency or blockade augments systemic anaphylaxis and mast cell activity.
PMID: 32661165 DOI: 10.1073/pnas.1920122117.
抄録
肥満細胞と好塩基球は、アレルギー反応とアナフィラキシーの主な原因であり、その有病率は急速に増加しています。これらの細胞の活性化は、分泌顆粒に貯蔵された炎症性メディエーターの厳密に制御された放出につながる。これらの顆粒の放出は、細胞内カルシウム（Ca）シグナルに依存している。エンドリゾソームコンパートメントからのカルシウム放出は、細胞内カチオンチャネル（two-pore channel (TPC)タンパク質など）を介して媒介される。本研究では、TPC1がマスト細胞のCaホメオスタシスとエキソサイトーシスを制御するメカニズムを明らかにした。特に、マウスのin vivoでのTPC1欠損は、ヒスタミン誘発性血管拡張の促進に起因する可能性が高い、体温低下の増加によって反映された、強化された受動的な全身アナフィラキシーにつながる。Ex vivoでは、肥満細胞が媒介するヒスタミンの放出と脱顆粒がTPC1阻害により増強されたが、肥満細胞の数と大きさは減少していた。これらの結果から、TPC1はエンドリゾソームのCa取り込みと小胞体のCa貯蔵量の充填に必須の役割を果たし、肥満細胞のエキソサイトーシスを制御していることが示唆された。このように、TPC1 を薬理学的に調節することで、アレルギー性過敏症を含む肥満細胞関連疾患に対する新薬開発への道が開けるかもしれません。
Mast cells and basophils are main drivers of allergic reactions and anaphylaxis, for which prevalence is rapidly increasing. Activation of these cells leads to a tightly controlled release of inflammatory mediators stored in secretory granules. The release of these granules is dependent on intracellular calcium (Ca) signals. Ca release from endolysosomal compartments is mediated via intracellular cation channels, such as two-pore channel (TPC) proteins. Here, we uncover a mechanism for how TPC1 regulates Ca homeostasis and exocytosis in mast cells in vivo and ex vivo. Notably, in vivo TPC1 deficiency in mice leads to enhanced passive systemic anaphylaxis, reflected by increased drop in body temperature, most likely due to accelerated histamine-induced vasodilation. Ex vivo, mast cell-mediated histamine release and degranulation was augmented upon TPC1 inhibition, although mast cell numbers and size were diminished. Our results indicate an essential role of TPC1 in endolysosomal Ca uptake and filling of endoplasmic reticulum Ca stores, thereby regulating exocytosis in mast cells. Thus, pharmacological modulation of TPC1 might blaze a trail to develop new drugs against mast cell-related diseases, including allergic hypersensitivity.
Copyright © 2020 the Author(s). Published by PNAS.