HCT116異種移植片腫瘍モデルにおけるロジウムメタロインサーターのin vivo抗癌活性

In vivo anticancer activity of a rhodium metalloinsertor in the HCT116 xenograft tumor model.

• Stephanie D Threatt
• Timothy W Synold
• Jun Wu
• Jacqueline K Barton

抄録

ミスマッチ修復（MMR）欠損は様々な癌の特徴であり、DNAの突然変異やミスマッチの蓄積を引き起こし、しばしば化学療法抵抗性をもたらす。Rh(chrysi)(phen)(PPO)]Cl(Rh-PPO)を含むメタロインサーター複合体は、DNAミスマッチを特異的に標的とし、MMR欠損細胞内で選択的に細胞毒性を誘導する。ここでは、我々が開発した最も強力なメタロインサーターであるRh-PPOのin vivoでの解析結果を紹介する。HCT116の異種移植腫瘍を用いた研究では、メタロインサーター治療（1mg/kg、20日間の腹腔内投与9回）により、腫瘍体積が25％減少し、生存率が12％増加したことが明らかになった。オキサリプラチンと比較すると、Rh-PPOは腫瘍部位で9倍の高い効力を示した。薬物動態試験の結果、Rh-PPOは血漿中で急速に吸収され、腫瘍と比較して肝臓に顕著に蓄積することが明らかになった。さらに、体腔内メタロインサーターを投与すると抗がん作用が増強され、より選択的な投与方法が必要であることが示唆された。以上のデータから、Rh-POは異種移植片の腫瘍増殖を抑制することが示され、MMR欠損癌を標的とした化学療法としてRh-POを使用する戦略を支持するものである。

Mismatch repair (MMR) deficiencies are a hallmark of various cancers causing accumulation of DNA mutations and mismatches, which often results in chemotherapy resistance. Metalloinsertor complexes, including [Rh(chrysi)(phen)(PPO)]Cl (Rh-PPO), specifically target DNA mismatches and selectively induce cytotoxicity within MMR-deficient cells. Here, we present an in vivo analysis of Rh-PPO, our most potent metalloinsertor. Studies with HCT116 xenograft tumors revealed a 25% reduction in tumor volume and 12% increase in survival with metalloinsertor treatment (1 mg/kg; nine intraperitoneal doses over 20 d). When compared to oxaliplatin, Rh-PPO displays ninefold higher potency at tumor sites. Pharmacokinetic studies revealed rapid absorption of Rh-PPO in plasma with notable accumulation in the liver compared to tumors. Additionally, intratumoral metalloinsertor administration resulted in enhanced anticancer effects, pointing to a need for more selective delivery methods. Overall, these data show that Rh-PPO inhibits xenograft tumor growth, supporting the strategy of using Rh-PPO as a chemotherapeutic targeted to MMR-deficient cancers.

Copyright © 2020 the Author(s). Published by PNAS.