遺伝性出血性毛細血管拡張症に伴う出血に対する治療の指針となる臨床パラメータ，遺伝子型，エピスタキシス重症度スコアの統合

Integration of clinical parameters, genotype and epistaxis severity score to guide treatment for hereditary hemorrhagic telangiectasia associated bleeding.

• Joan D Beckman
• Quefeng Li
• Samuel T Hester
• Ofri Leitner
• Karen L Smith
• Raj S Kasthuri

抄録

背景:

遺伝性出血性毛細血管拡張症（HHT）は，粘膜皮膚毛細血管拡張酵素と内臓臓器動静脈奇形の発生を特徴とするまれな遺伝性疾患であり，再発性の自然出血や鉄欠乏性貧血の発症につながる可能性がある．本研究の第一の目的は，HHTにおけるエピスタキシス重症度スコア（ESS），検査値，遺伝子型，表現型との関係を明らかにすることであった。副次的な目的は，HHTにおけるESSの減少に対する全身的な抗線溶薬治療の有効性を評価することであった．

BACKGROUND: Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia (HHT) is a rare inherited disorder characterized by development of mucocutaneous telangiectases and visceral organ arteriovenous malformations, which can lead to recurrent, spontaneous bleeding and development of iron deficiency anemia. The primary objective of this study was to ascertain the relationship between epistaxis severity scores (ESS), laboratory values, genotype, and phenotype in HHT. Our secondary objective was to assess efficacy of systemic antifibrinolytic therapy in reducing ESS in HHT.

方法:

2009年1月1日から2015年2月28日までにUNC HHTセンターで受診した患者を対象にレトロスペクティブレビューを行った。ESS，人口統計，遺伝子検査の結果はカルテから抜粋した．抗線溶薬治療への反応は、ポスト前のESSを比較することで評価した。

METHODOLOGY: We conducted a retrospective review of patients seen at the UNC HHT Center from January 1, 2009 to February 28, 2015. ESS, demographics, and results of genetic testing were abstracted from the medical record. Response to antifibrinolytic therapy was evaluated by comparing pre-post ESS.

結果:

遺伝子検査を受けたのは116人、受けていないのは33人の計149人であった。年齢、ヘモグロビン値、フェリチン値はESSの予測因子であった。遺伝子検査を受けた116人の患者のうち、63人がACVRL1変異を有していた。63人がACVRL1変異、40人がENG変異、2人がSMAD4変異、11人が病理学的HHT遺伝子変異が検出されなかった。HHTに関連する遺伝子変異が検出されなかった患者と比較して、HHTに関連する遺伝子変異を有する患者では、ESSスコアが高かった（p<0.05）。ESSも遺伝子型も肺AVMまたは脳AVMを予測するものではなかった。ESS>4のHHT患者24例を抗線溶薬治療（トラネキサム酸またはアミノカプロン酸）を開始し、治療後のESSを記録した。すべての患者でESSの減少は0.71以上（最小の意味のある差）であったが、抗線溶薬を服用している患者ではより大きな減少を示した。抗原溶血薬を服用している患者でVTEを発症した患者はなく、フォローアップ期間の中央値は13ヵ月であった。

RESULTS: One hundred and forty nine patients were eligible with 116 having genetic testing and 33 without. Age, hemoglobin and ferritin levels were predictive of ESS. Of the 116 patients that underwent genetic testing: 63 had an ACVRL1 mutation, 40 had an ENG mutation, 2 had a SMAD4 mutation, and 11 patients had no pathologic HHT genetic variation detected. Compared to patients without a detectable HHT-associated genetic variation, patients with a HHT-associated genetic variation had higher ESS scores (p < 0.05). Neither ESS nor genotype was predictive of pulmonary or brain AVMs. Twenty-four HHT patients with ESS > 4 were started on antifibrinolytic therapy (tranexamic acid or aminocaproic acid) and had a post-treatment ESS recorded. All patients had a decrease in ESS of > 0.71 (minimal meaningful difference), but patients taking antifibrinolytics displayed larger decreases. No patients on antifibrinolytics experienced a VTE with median follow up of 13 months.

結論:

我々は、ESSが年齢、ヘモグロビン、フェリチンと相関していることを示した。さらに、遺伝子変異を持つHHT患者ではESSスコアが高いことを示した。我々のデータは、抗線溶薬が鼻出血の重症度を低下させるのに有効であり、HHT患者において長期使用しても安全であることを示している。

CONCLUSIONS: We demonstrate that the ESS correlates with age, hemoglobin and ferritin. Additionally, we demonstrate that HHT patients with genetic mutations have higher ESS scores. Our data demonstrate that antifibrinolytics are effective in decreasing epistaxis severity and safe with long-term use in HHT patients.