Cdk5を介したSirt1のリン酸化は、糖尿病性腎症におけるポッドサイトのミトコンドリア機能不全に寄与する

Cdk5 mediated phosphorylation of Sirt1 contributes to podocyte mitochondrial dysfunction in diabetic nephropathy.

• Shuo Wang
• Yakun Yang
• Xingyu He
• Lin Yang
• Jianrong Wang
• Shunjie Xia
• Dan Liu
• Shuxia Liu
• Li Yang
• Wei Liu
• Huijun Duan

抄録

研究テーマ:

ミトコンドリア機能障害は、糖尿病性腎症における蛋白尿の主な原因であるポッドサイト傷害に寄与している。本研究では、糖尿病条件下でのポッドサイトのミトコンドリア機能障害におけるCdk5の役割を検討した。

AIMS: Mitochondrial dysfunction contributes to podocyte injury, which is the leading cause of proteinuria in diabetic nephropathy. In this study, we explored the role of Cdk5 in mitochondrial dysfunction of podocytes under diabetic conditions.

結果:

我々の結果は、Cdk5の発現と活性が糖尿病条件下でin vivoおよびin vitroで有意にアップレギュレーションされ、シナプトポジンとネフリンのダウンレギュレーションを伴うこと、および構造的および機能的なミトコンドリア障害を示すことを示した。ロスコビチンまたはドミナントネガティブCdk5によるCdk5の阻害は、シナプトポジンおよびネフリンのアップレギュレーションにより、ポッドサイト傷害の減衰をもたらした。また、Cdk5の阻害は、ATP産生を増加させる一方で、活性酸素レベルとチトクロームcの放出を減少させることにより、ミトコンドリアの機能不全を改善した。NAD+依存性脱アセチル化酵素であるSirt1は、高グルコース処理によりポッドサイトで減少したが、S47のリン酸化レベルは有意に上昇した。我々は、高グルコースレベルでは、過剰活性化したCdk5がSirt1をS47でリン酸化することを実証した。Cdk5の抑制はSirt1のリン酸化レベルを低下させ、S47を非リン酸化性アラニン（S47A）に変異させることで、in vivoおよびin vitroでの糖尿病状態でのポッドサイト傷害およびミトコンドリア機能不全を有意に減衰させた。イノベーションと結論。我々の研究は、何よりもまず、Sirt1のリン酸化を介してミトコンドリア機能を制御するCdk5の新たな役割を明らかにした。Cdk5を介したミトコンドリア機能の標的化は、糖尿病性腎症の治療に思わぬ機会を提供するかもしれない。

RESULTS: Our results showed that the expression and activity of Cdk5 was significantly upregulated in vivo and in vitro under diabetic conditions, accompanied by the downregulation of synaptopodin and nephrin, as well as structural and functional mitochondrial disorders. Inhibition of Cdk5 with roscovitine or dominant negative Cdk5 led to the attenuation of podocyte injury, by upregulating synaptopodin and nephrin. The inhibition of Cdk5 also ameliorated mitochondrial dysfunction by decreasing ROS levels and cytochrome c release, while increasing ATP production. Sirt1, a NAD+-dependent deacetylase, was decreased in podocytes with high glucose treatment, while the phosphorylation level at S47 was significantly upregulated. We demonstrated that high glucose levels cause overactive Cdk5 to phosphorylate Sirt1 at S47. Suppression of Cdk5 reduced Sirt1 phosphorylation levels and mutation of S47 to nonphosphorable alanine (S47A), significantly attenuated podocyte injury and mitochondrial dysfunction in diabetic condition in vivo and in vitro. Innovation and conclusion: Our investigation reveals foremost, a new role for Cdk5 in regulating mitochondrial function through Sirt1 phosphorylation. Targeting mitochondrial function via Cdk5 may provide unexpected opportunities for the treatment of diabetic nephropathy.