HDAC6の阻害は糖尿病誘発網膜レドックス不均衡と微小血管障害を抑制する

Inhibition of HDAC6 Attenuates Diabetes-Induced Retinal Redox Imbalance and Microangiopathy.

• Hossameldin Abouhish
• Menaka C Thounaojam
• Ravirajsinh N Jadeja
• Diana R Gutsaeva
• Folami L Powell
• Mohamed Khriza
• Pamela M Martin
• Manuela Bartoli

抄録

糖尿病網膜症（DR）の初期段階におけるヒストン脱アセチル化酵素6（HDAC6）の役割を調べた。さらに、グルシディックストレスに曝露したヒト網膜内皮細胞（HuREC）におけるHDAC6の作用機序を検討した。1型糖尿病のラットモデルであるストレプトゾトシン誘導糖尿病ラット（STZ-ラット）をDRのモデルとして用いた。HDAC6の発現と活性は、ヒト糖尿病死後ドナーとSTZ-ラット網膜で増加し、グルシジストレス（25mMグルコース）に曝露したHuRECで増強された。また、HDAC6特異的阻害剤であるツバスタチンA（TS）（10mg/kg）を投与すると、網膜微小血管の過疎化と炎症性マーカーのアップレギュレーションが抑制された。さらに、STZラットでは、TSは、フリーラジカルと4-ヒドロキシノネナール（4-HNE）とニトロチロシン（NT）のレドックスストレスマーカーのレベルをダウンレギュレーションしながら、老化マーカーのレベルを減少させ、ヒストン脱アセチル化酵素サーチュイン1（SIRT1）の発現と活性を回復させました。HDAC6の阻害に伴うTSの抗酸化作用は、Nrf2依存性遺伝子発現の保存とチオレドキシン-1活性のアップレギュレーションと関連していた。糖尿病ラット網膜における TS による HDAC6 阻害の抗酸化効果を確認するために、グルシジストレスにさらされた HuREC から得られた in vitro データは、in vivo での結果をほぼ再現していた。要約すると、我々のデータは、網膜微小血管症と潜在的には糖尿病につながる高血糖誘発性網膜酸化性/窒素ストレスを媒介するHDAC6の活性化を示唆している。

We investigated the contributing role of the histone deacetylase 6 (HDAC6) to the early stages of diabetic retinopathy (DR). Furthermore, we examined the mechanism of action of HDAC6 in human retinal endothelial cells (HuREC) exposed to glucidic stress. Streptozotocin-induced diabetic rats (STZ-rats), a rat model of type 1 diabetes, were used as model of DR. HDAC6 expression and activity were increased in human diabetic postmortem donors and STZ-rat retinas and were augmented in HuREC exposed to glucidic stress (25 mM glucose). Administration of the HDAC6 specific inhibitor Tubastatin A (TS) (10 mg/kg) prevented retinal microvascular hyperpermeability and up-regulation of inflammatory markers. Furthermore, in STZ-rats, TS decreased the levels of senescence markers and rescued the expression and activity of the histone deacetylase sirtuin 1 (SIRT1), while downregulating the levels of free radicals and of the redox stress markers 4-hydroxynonenal (4-HNE) and nitrotyrosine (NT). The antioxidant effects of TS, consequent to HDAC6 inhibition, were associated with preservation of Nrf2-dependent gene expression and up-regulation of thioredoxin-1 activity. In vitro data, obtained from HuREC, exposed to glucidic stress, largely replicated the in vivo results further confirming the antioxidant effects of HDAC6 inhibition by TS in the diabetic rat retina. In summary, our data implicate HDAC6 activation in mediating hyperglycemia-induced retinal oxidative/nitrative stress leading to retinal microangiopathy and, potentially, DR.