インフルマソームアダプターASCの遺伝子破壊はデュシェンヌ型筋ジストロフィーの発症に最小限の影響を与える

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Life Sci..2020 Jul;257:118069. S0024-3205(20)30820-1. doi: 10.1016/j.lfs.2020.118069.Epub 2020-07-10.

インフルマソームアダプターASCの遺伝子破壊はデュシェンヌ型筋ジストロフィーの発症に最小限の影響を与える

Genetic disruption of the inflammasome adaptor ASC has minimal impact on the pathogenesis of Duchenne muscular dystrophy in mdx mice.

Yeh Siang Lau
Lixia Zhao
Chen Zhang
Haiwen Li
Renzhi Han

PMID: 32659370 DOI: 10.1016/j.lfs.2020.118069.

抄録

AIM:

ジストロフィン欠損筋では、インフルマソーム蛋白質のアップレギュレーションが報告されている。しかし、炎症酵素の活性化がデュシェンヌ型筋ジストロフィーの病態に関与しているかどうかは不明である。そこで、本研究では、インフルナソーム経路の遺伝子破壊がddxマウスの疾患進行に影響を与えるかどうかを調べることを目的とした。

AIM: Up-regulation of inflammasome proteins was reported in dystrophin-deficient muscles. However, it remains to be determined whether inflammasome activation plays a role in the pathogenesis of Duchenne muscular dystrophy. This study was therefore set out to investigate whether genetic disruption of the inflammasome pathway impacts the disease progression in mdx mice.

主な方法:

ジストロフィンとASC（Pycard[PYD And CARD Domain Containing]によってコードされる）の両方を欠損したマウスを作製した。mdxマウスの筋ジストロフィーに対するASC欠損の影響は、血清サイトカイン、ウェスタンブロット、リアルタイムPCRおよび病理組織染色の測定によって評価された。

MAIN METHODS: Mice deficient in both dystrophin and ASC (encoded by Pycard [PYD And CARD Domain Containing]) were generated. The impact of ASC deficiency on muscular dystrophy of mdx mice were assessed by measurements of serum cytokines, Western blot, real-time PCR and histopathological staining.

重要な結果:

8週齢のmdxマウスの血清中には、TNF-α、IL-6、KC/GRO、IL-10などの炎症性サイトカインがWTと比較して有意に増加していた。ウェスタンブロットでは、P2X7、カスパーゼ-1、ASC、IL-18が上昇していた。mdx/ASCマウスにおけるASCとジストロフィンの発現の破壊はウエスタンブロット解析で確認された。組織病理学的解析では、mdx/ASCマウスでは、mdxマウスと比較して筋ジストロフィーの表現型に有意な変化は認められなかった。

KEY FINDINGS: The pro-inflammatory cytokines such as TNF-α, IL-6, KC/GRO and IL-10 were markedly increased in the sera of 8-week-old mdx mice compared to WT. Western blotting showed that P2X7, caspase-1, ASC and IL-18 were upregulated. Disruption of ASC and dystrophin expression in the mdx/ASC mice was verified by Western blot analysis. Histopathological analysis did not find significant alterations in the muscular dystrophy phenotype in mdx/ASC mice as compared to mdx mice.

意義:

以上のことから、我々の結果は、インフルマソームの中心的アダプターであるASCを破壊しても、mdxマウスの筋ジストロフィー表現型を緩和するには不十分であることを示している。

SIGNIFICANCE: Taken together, our results show that disruption of the central adaptor ASC of the inflammasome is insufficient to alleviate muscular dystrophy phenotype in mdx mice.