Uev1Aのアミノ末端はポリユビキチン鎖アセンブリを刺激し、NF-κB活性化に必要である

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Cell. Signal..2020 Jul;:109712. S0898-6568(20)30189-3. doi: 10.1016/j.cellsig.2020.109712.Epub 2020-07-10.

Uev1Aのアミノ末端はポリユビキチン鎖アセンブリを刺激し、NF-κB活性化に必要である

Uev1A amino terminus stimulates poly-ubiquitin chain assembly and is required for NF-κB activation.

Zhaojia Wu
Parker L Andersen
Trevor Moraes
Sean A McKenna
Yiran Zhang
Weiwei Zhang
Michael J Ellison
Wei Xiao

PMID: 32659264 DOI: 10.1016/j.cellsig.2020.109712.

抄録

ユビキチン(Ub)共役酵素Uev1AとMms2はUbc13と相互作用し、異なる生物学的機能を持つヘテロ二量体を形成する。Uev1A-Ubc13はNF-κB活性化に関与し、Mms2-Ubc13はDNA損傷応答に必要とされる。これら2つのUevのコアドメインの構造比較から、Uev1Aのアミノ末端延長が機能決定に重要な役割を果たしていることが示唆された。実際、N末端延長を欠いたUev1AはMms2に似た振る舞いをするが、Mms2にN末端延長を融合したUev1Aを含むキメラ蛋白質は機能的にはUev1Aに似ている。興味深いことに、Uev1AのN末端延長はまた、インビトロ反応でジ-またはポリ-Ub鎖を組み立てるかどうかを決定する。熱力学的測定と酵素学的アッセイの両方で、Uev1A の N 末端延長は Uev-Ubc13 相互作用を弱めることが明らかになったが、Uev1A-Ubc13 の親和性の低下とポリ-Ub 鎖のアセンブリを引き起こすことができる他の手段は必ずしも NF-κB 活性化を促進しないことから、ポリ-Ub 鎖の形成が Uev1A の N 末端延長によって寄与される唯一の構成要素ではないことが示された。Uev1AのN末端切断の生理的関連性を提示し、議論する。

The ubiquitin (Ub)-conjugating enzyme variants (Uev) Uev1A and Mms2 interact with Ubc13 to form heterodimeric complexes with different biological functions. Uev1A-Ubc13 is involved in NF-κB activation while Mms2-Ubc13 is required for the DNA-damage response. The structural comparison of the core domains of these two Uevs reveals no obvious difference, suggesting that the amino terminal extension of Uev1A plays a critical role in the functional determination. Indeed, truncated Uev1A lacking the N-terminal extension behaves like Mms2, while a chimeric protein containing the N-terminal Uev1A fused to Mms2 functionally resembles Uev1A. Interestingly, the N-terminal extension of Uev1A also dictates whether to assemble di- or poly-Ub chains in an in vitro reaction. Both thermodynamic measurements and enzymatic assays revealed that the Uev1A N-terminal extension weakens the Uev-Ubc13 interaction; however, other means capable of causing a reduced Uev1A-Ubc13 affinity and poly-Ub chain assembly do not necessarily promote NF-κB activation, indicating that the poly-Ub chain formation is not the only component contributed by the N-terminal extension of Uev1A. The physiological relevance of the Uev1A N-terminal truncation is presented and discussed.