FoxM1はKRT5とKRT7を介して卵巣がん細胞の遊走を促進する

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Gene.2020 Jul;:144947. S0378-1119(20)30616-8. doi: 10.1016/j.gene.2020.144947.Epub 2020-07-10.

FoxM1はKRT5とKRT7を介して卵巣がん細胞の遊走を促進する

FoxM1 promotes the migration of ovarian cancer cell through KRT5 and KRT7.

Ziyu Zhang
Kaijia Tu
Faying Liu
Meirong Liang
Kaihui Yu
Yaoqing Wang
Yong Luo
Bicheng Yang
Yunna Qin
Deming He
Guoyi Jiang
Ouping Huang
Yang Zou

PMID: 32659254 DOI: 10.1016/j.gene.2020.144947.

抄録

フォークヘッドボックスM1(FoxM1)は卵巣癌の発症に重要な役割を果たしているが、その下流の分子ネットワークは謎に包まれている。ここでは、ChIP-seqとRNA-seq解析を組み合わせ、687個のFoxM1結合領域と182個のFoxM1によって制御されている遺伝子を同定した。以上のデータから、KRT5とKRT7がFoxM1の下流標的遺伝子であることが指摘された。次に、FoxM1のノックダウンがKRT5とKRT7の発現レベルを阻害することをqPCRとウエスタンブロットを用いて検証した。また、FoxM1がコンセンサスAP-2シスエレメントと結合することでKRT5とKRT7遺伝子の発現を制御していることを示し、KRT5とKRT7欠損はSK-OV-3細胞の遊走は抑制できるが増殖は抑制できないことを示した。最後に、組織マイクロアレイの結果から、KRT5とKRT7は卵巣癌で高発現し、FoxM1の発現と正の相関があることが示された。TCGAデータベースでは、KRT5とKRT7の高発現は卵巣がん患者の生存率を有意に低下させることが示された。以上の結果から、卵巣がんの発症を促進するFoxM1の特異的な下流分子ネットワークが明らかになり、卵巣がんの予後判定や創薬標的の設計のための基礎実験が可能となりました。

Forkhead box M1(FoxM1) played an important role in the pathogenesis of ovarian cancer, but its downstream molecular network is mysterious. Here, we combined ChIP-seq with RNA-seq analysis and identified 687 FoxM1-binding regions and 182 genes regulated by FoxM1. The above data pointed out that KRT5 and KRT7 were downstream target genes of FoxM1. Next, we used qPCR and Western blot to verify that FoxM1 knockdown inhibited the expression levels of KRT5 and KRT7. We also demonstrated that FoxM1 regulated KRT5 and KRT7 genes expression through binding a consensus AP-2 cis element, and showed that KRT5 and KRT7 deficiency could prevent the migration but not proliferation of SK-OV-3 cells. Finally, tissue microarray results indicated that KRT5 and KRT7 were highly expressed in ovarian cancer and positively correlated with FoxM1 expression. TCGA database showed that high expression of KRT5 and KRT7 could significantly reduce the survival rate of patients with ovarian cancer. The above results clarify the specific downstream molecular network of FoxM1 to promote the pathogenesis of ovarian cancer, and provide a basis experiment for the judgment of ovarian cancer prognosis and the design of drug targets.