急性NMDA受容体拮抗はラットの作業記憶能力を損なうが、注意力は損なわない-統合失調症のNMDAr機能低下仮説への示唆

Acute NMDA receptor antagonism impairs working memory performance but not attention in rats-Implications for the NMDAr hypofunction theory of schizophrenia.

• Jaime Lee
• Maarten van den Buuse
• Jess Nithianantharajah
• Nigel C Jones

抄録

統合失調症の認知機能障害は、作業記憶や注意力の障害を含む、この複雑な精神疾患の中でも最も無効な症状の一つであり、有効な治療法がない。NMDA受容体（NMDAr）の機能低下は、統合失調症の病態生理を支える有力なメカニズムであり、認知機能障害を支える生物学的メカニズムを調べるために、NMDArアンタゴニストをげっ歯類に急性投与することで前臨床的にモデル化されている。しかし、NMDAr低機能が影響を受けるすべての認知領域に特異的に影響を及ぼすかどうか、また、どのように影響を及ぼすかは不明である。ここでは、自動化されたタッチスクリーンチャンバーを用いて、ラットの注意と作業記憶のタスクに対するNMDArアンタゴニストMK-801（dizocilpine）の効果を研究した。成体オスのWistarラットに、空間的作業記憶のトライアル・ユニック・ノンマッチング・トゥ・ロケーション（TUNL）タスク、または注意の5択シリアル反応時間タスク（5CSRTT）を実行するように訓練した。訓練後、ラットは試験開始10分前にビヒクル（生理食塩水）または低用量MK-801（0.06 mg/kg sc）を注射した。MK-801はビヒクルと比較して、TUNL課題のパフォーマンス精度の低下（p＜0.0001）によって証明されるように、ワーキングメモリを有意に障害した。しかし、5CSRTTにおける注意処理や忍耐力には有意な影響は認められませんでした。さらに、MK-801はTUNL課題における行動の柔軟性を低下させ、両課題における反応抑制を減少させることが示された。自動化されたタッチスクリーンシステムを用いて、同じ試験環境下で異なる認知機能を測定したところ、空間作業記憶、反応抑制、行動柔軟性は注意処理よりもNMDAr機能低下に対してより脆弱であることが示された。このことは、統合失調症のNMDAr低機能仮説に示唆を与える可能性がある。PsycInfo Database Record (c) 2020 APA, all rights reserved）。

Cognitive deficits in schizophrenia, which include impairments in working memory and attention, represent some of the most disabling symptoms of this complex psychiatric condition, and lack effective treatments. NMDA receptor (NMDAr) hypofunction is a strong candidate mechanism underlying schizophrenia pathophysiology, and has been modeled preclinically using acute administration of NMDAr antagonists to rodents to investigate biological mechanisms underpinning cognitive dysfunction. However, whether and how NMDAr hypofunction specifically influences all affected cognitive domains is unclear. Here we studied the effects of the NMDAr antagonist MK-801 (dizocilpine) on tasks of attention and working memory in rats using automated touchscreen chambers. Adult male Wistar rats were trained to perform the trial-unique nonmatching to location (TUNL) task of spatial working memory, or the 5-choice serial reaction time task (5CSRTT) of attention. Once trained, rats received injection of vehicle (saline) or low-dose MK-801 (0.06 mg/kg sc) 10 min prior to commencing test sessions. MK-801 significantly impaired working memory, as evidenced by reduced performance accuracy on the TUNL task (p < .0001), compared with vehicle. However, we found no significant effects on attentional processing or perseveration on the 5CSRTT. Additional measures indicated that MK-801 impaired behavioral flexibility in the TUNL task, and decreased response inhibition in both tasks. Using the automated touchscreen system to measure different cognitive functions under the same testing environment, we demonstrate that spatial working memory, response inhibition, and behavioral flexibility are more vulnerable to NMDAr hypofunction than attentional processing. This may have implications for the NMDAr hypofunction hypothesis of schizophrenia. (PsycInfo Database Record (c) 2020 APA, all rights reserved).