miR-132-5pはULK1を標的にしてパーキンソン病のMPTPモデルにおけるアポトーシスとオートファジーを制御する

miR-132-5p regulates apoptosis and autophagy in MPTP model of Parkinson's disease by targeting ULK1.

• Jianli Zhao
• Manyi Yang
• Qi Li
• Xiaorui Pei
• Xiaodong Zhu

抄録

パーキンソン病（PD）は、脳実質黒質のドーパミン作動性ニューロンの消失を特徴とする神経変性疾患である。近年、パーキンソン病の進行に関与する分子機構に注目した研究が数多く行われています。しかし、miR-132-5pがPDの発症にどのような役割を果たしているのか、また、その分子機構は未だ解明されていません。本研究では、1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(MPTP)モデルでmiR-132-5pが発現亢進していることを明らかにした。その結果、miR-132-5pを阻害することにより、SH-SY5Y細胞の生存能力が向上し、MPTP誘発アポトーシスが減少することが明らかになった。さらに、miR-132-5pを阻害することで、LC3とベクリン1のmRNAとタンパク質の発現が有意に抑制されたことから、miR-132-5pを阻害することで、PDにおけるオートファジーが抑制される可能性が示唆された。また、ULK1はmiR-132-5pの標的として同定され、miR-132-5pによってmRNAとタンパク質の両方のレベルで正に制御されていることが明らかになった。さらに、ULK1の異所性発現はmiR-132-5p阻害の効果を逆転させることができた。以上の結果から、miR-132-5pの阻害は、ULK1を標的としたMPTP治療を受けたPDモデルにおいて、保護的な役割を果たす可能性があることが示され、miR-132-5pがPDの治療標的となる可能性があることが示唆された。

Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disorder that is characterized by a loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra of the brain. Numerous investigations have focused on the underlying mechanism involved in the progression of PD in recent decades. miR-132 is abnormal expression in many diseases including PD. However, the functional role and molecular mechanism of miR-132-5p in PD pathogenesis are still not elucidated. In our study, we found miR-132-5p was upregulated in 1-methyl-4-pheny-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) model of PD. MTT assay and flow cytometric analysis revealed that inhibition of miR-132-5p increased cell survival ability and reduced MPTP-induced apoptosis of SH-SY5Y cells. Furthermore, inhibition of miR-132-5p could significantly suppressed mRNA and protein expression levels of LC3 and Beclin 1, indicating inhibition of miR-132-5p might restrain autophagy in PD. Subsequently, ULK1 was identified as a target of miR-132-5p and positively regulated by miR-132-5p at both mRNA and protein levels. Additionally, ectopic expression of ULK1 was able to reverse the effects of miR-132-5p inhibition. Taken together, our results demonstrated that miR-132-5p inhibition might exert a protective role in MPTP-treated PD models by targeting ULK1, indicating that miR-132-5p may be a prospective therapeutic target for PD.