大腸炎関連大腸発癌に対するキツネアワのペルオキシダーゼのグリセロリン脂質代謝阻害効果

Inhibitory Effects of Peroxidase from Foxtail Millet Bran on Colitis-Associated Colorectal Carcinogenesis by the Blockade of Glycerophospholipid Metabolism.

• Shuhua Shan
• Caihong Wu
• Jiangying Shi
• Xiaoli Zhang
• Jinping Niu
• Hanqing Li
• Zhuoyu Li

抄録

ホスファチジルコリン（PC）やホスファチジルエタノールアミン（PE）に代表されるグリセロリン脂質（GPL）の代謝異常は、癌の普遍的な代謝の特徴であり、癌の進行に関与している。これまでに、キビのふすまに由来するペルオキシダーゼ（FMBP）が、in vitroおよびヌードマウスで有意な抗大腸癌活性を示すことを明らかにしてきました。現在、アゾキシメタン（AOM）／デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）誘発大腸炎関連発がん（CAC）マウスモデルを用いて、FMBPの臨床応用の可能性をさらに評価し、重要なことは、FMBPの抗CRC効果にGPL代謝が重要な役割を果たしていることを明らかにしました。FMBPはマウスのCACポリープの数と体積を著しく減少させ、CACマウスの生理学的指標を効果的に改善した。また、CACマウスにおけるCRC初期マーカー（シクロオキシゲナーゼ2、腫瘍増殖核抗原Ki67、EGFモジュール含有ムチン様受容体1）の発現上昇は、FMBP投与により効果的に抑制された。メタボロミクス解析の結果、CACマウスにおけるGPL代謝に関与するPCとPEの発現量がFMBP投与群で著しく減少することが明らかになり、ヒトCRC細胞でも確認された。さらに、FMBPはPEとPCの主要代謝酵素の発現レベルを低下させ、その結果、GPL代謝が阻害され、CRCの増殖を維持するためのアデノシン三リン酸（ATP）が不足することを示した。以上のことから、FMBPはGPL代謝を阻害することで、CRCの予防・治療薬候補としての可能性を秘めています。

Abnormal glycerophospholipid (GPL) metabolism represented by phosphatidylcholine (PC) and phosphatidyle¬thanolamine (PE) has been as a universal metabolic hallmark of cancer, which involves in tumor progression. Our previous finding showed that a peroxidase from foxtail millet bran (FMBP) exhibited significant anti-colorectal cancer (CRC) activity in vitro and in nude mice. Presently, the potential of FMBP in clinical application was further evaluated by azoxymethane (AOM) / dextran sodium sulfate (DSS)-induced colitis-associated carcinogenesis (CAC) mice model, and importantly, revealed that the pivotal role of GPL metabolism in anti-CRC effects of FMBP. Excitedly, FMBP significantly reduced the number and volume of CAC polyps of mice, and effectively improved physiological indexes of CAC mice. Meantime, the elevated expressions of CRC early markers (cyclooxygenase 2, tumor proliferating nuclear antigen Ki67 and EGF module-containing mucin-like receptor 1) in CAC mice were efficiently prevented by FMBP treatment. Metabolomics analysis showed that the elevated abundances of PC and PE involved in GPL metabolism in CAC mice were markedly decreased in FMBP-treated groups, which was also verified in human CRC cells. Further, FMBP reduced the expression levels of PE and PC key metabolic enzymes, resulting in the blockade of GPL metabolism and insufficient Adenosine Triphosphate (ATP) to maintain CRC growth. Collectively, FMBP has the potential as a preventive and therapeutic candidate for CRC through the blockade of GPL metabolism.