GRP78はNrf2/HO-1シグナル伝達経路の促進を介して低酸素/再灌流誘発心筋のアポトーシスを効果的に保護します

GRP78 effectively protect hypoxia/reperfusion-induced myocardial apoptosis via promotion of the Nrf2/HO-1 signaling pathway.

• Heyu Ji
• Feng Xiao
• Suobei Li
• Ruan Wei
• Fei Yu
• Junmei Xu

抄録

心筋梗塞は世界の主要な死因です。心筋梗塞の病態解明と治療法の選択肢が大幅に改善されたにもかかわらず、急性心筋梗塞は依然として罹患率と死亡率の主要な原因となっています。近年、GRP78が虚血再灌流傷害によるアポトーシスから心筋細胞を保護することが明らかになってきたが、その正確な機能や分子機構は不明であった。本研究では、低酸素・再灌流（H/R）誘発性心筋細胞傷害に対するGRP78の効果を探ることを目的とした。その結果、GRP78の過剰発現が低酸素/再灌流（H/R）誘発性心筋細胞のアポトーシスから心筋細胞を有意に保護することが明らかになった。そのメカニズムについては、GRP78 が Nrf2/HO-1 シグナル伝達経路の活性化を介して低酸素/再灌流誘導アポトーシスから心筋細胞を保護していることを明らかにしました。GRP78を過剰発現させたH9c2細胞ではNrf2/HO-1の発現が亢進し、GRP78欠損ではNrf2/HO-1の発現が劇的に拮抗することが確認された。さらに、HO-1 阻害剤である亜鉛プロトポルフィリン IX（Znpp）を用いて Nrf2/HO-1 シグナルを遮断すると、GRP78 の過剰発現によって抑制された H9c2 細胞のアポトーシスが有意に回復することを見出しました。以上の結果から、GRP78がNrf2/HO-1シグナル伝達経路の促進を介してH9c2細胞のH/R誘発心筋細胞のアポトーシスを緩和する新たなメカニズムが明らかになった。

Myocardial infarction is a major cause of death worldwide. Despite our understanding of the pathophysiology of myocardial infarction and the therapeutic options for treatment have improved substantially, acute myocardial infarction remains a leading cause of morbidity and mortality. Recent findings revealed that GRP78 could protect myocardial cells against ischemia reperfusion injury-induced apoptosis, but the exact function and molecular mechanism remains unclear. In this study, we aimed to explore the effects of GRP78 on hypoxia/reperfusion (H/R)-induced cardiomyocyte injury. Intriguingly, we first observed that GRP78 overexpression significantly protected myocytes from H/R-induced apoptosis. On mechanism, our work revealed that GRP78 protected myocardial cells from hypoxia/reperfusion-induced apoptosis via the activation of the Nrf2/HO-1 signaling pathway. We observed the enhanced expression of Nrf2/HO-1 in GRP78 overexpressed H9c2 cell, while GRP78 deficiency dramatically antagonized the expression of Nrf2/HO-1. Furthermore, we found that blocked the Nrf2/HO-1 signaling by the HO-1 inhibitor zinc protoporphyrin IX (Znpp) significantly retrieved H9c2 cells apoptosis that inhibited by GRP78 overexpression. Taken together, our findings revealed a new mechanism by which GRP78 alleviated H/R-induced cardiomyocyte apoptosis in H9c2 cells via the promotion of the Nrf2/HO-1 signaling pathway.

© 2020 The Authors. Journal of Cellular Physiology published by Wiley Periodicals LLC.