HIV関連腎臓病におけるSIRT1の役割

Role of SIRT1 in HIV-associated kidney disease.

• Xuan Wang
• Ruijie Liu
• Weijia Zhang
• Deborah P Hyink
• Gokul C Das
• Bhaskar Das
• Zhengzhe Li
• Andrew Wang
• Weijie Yuan
• Paul E Klotman
• Kyung Lee
• John Cijiang He

抄録

腎臓細胞のHIV感染は、HIV関連腎症（HIVAN）を引き起こし、他の慢性腎臓病の進行を悪化させる可能性がある。このように、HIV 腎細胞傷害のメカニズムをより深く理解することは、HIV 腎疾患の効果的な治療のために必要である。我々はこれまでに、HIVAN 腎臓において、主要な炎症調節因子である NF-κB p65 と STAT3 のアセチル化と活性化が亢進していることを示してきました。ここでは、SIRT1 脱アセチル化酵素が HIVAN の NF-κB および STAT3 活性の調節に重要な役割を果たしていることを示しました。ヒトおよびマウスの HIVAN 腎臓の糸球体で SIRT1 発現が減少し、HIV-1 遺伝子の発現が SIRT1 発現の減少および培養ポッドサイトでの NF-κB p65 および STAT3 のアセチル化の増加と関連していることを明らかにしました。興味深いことに、SIRT1 の過剰発現は、HIV1 プロウイルス遺伝子を安定的に発現しているポッドサイトにおける Nef の発現を低下させ、NF-κB p65 の不活性化と HIV1 LTR プロモーター活性の低下と関連していました。In vivoでは、低分子SIRT1アゴニストBF175の投与やポッドサイトでのSIRT1の特異的な過剰発現は、Tg26マウスのアルブミン尿、腎臓病変、炎症性マーカーの発現を著しく減少させた。最後に、HIV-1によるSIRT1発現の低下は、一部ではmiR-34a発現を介して媒介されていることを示した。これらのデータは、HIV-1感染腎細胞におけるSIRT1の制御とその下流への影響の新たなメカニズムを提供し、SIRT1/miR-34aがHIV関連腎疾患の治療薬ターゲットとなる可能性を示唆している。

HIV infection of kidney cells can lead to HIV-associated nephropathy (HIVAN) and aggravate the progression of other chronic kidney diseases. Thus, a better understanding of the mechanisms of HIV-induced kidney cell injury is needed for effective therapy against HIV-induced kidney disease progression. We previously showed that the acetylation and activation of key inflammatory regulators, NF-κB p65 and STAT3 were increased in HIVAN kidneys. Here, we demonstrate the key role of SIRT1 deacetylase in the regulation of NF-κB and STAT3 activity in HIVAN. We found that SIRT1 expression was reduced in the glomeruli of human and mouse HIVAN kidneys and that HIV-1 gene expression was associated with reduced SIRT1 expression and increased acetylation of NF-κB p65 and STAT3in cultured podocytes. Interestingly, SIRT1 overexpression, in turn, reduced the expression of Nef in podocytes stably expressing the HIV1 proviral genes, which was associated with the inactivation of NF-κB p65 and reduction in the HIV1 LTR promoter activity. In vivo, the administration of small molecule SIRT1 agonist BF175 or inducible overexpression of SIRT1 specifically in podocytes markedly attenuated albuminuria, kidney lesions, and expression of inflammatory markers in Tg26 mice. Finally, we show that the reduction in SIRT1 expression by HIV-1 is in part mediated through miR-34a expression. Together, our data provide a new mechanism of SIRT1 regulation and its downstream effects in HIV-1 infected kidney cells and indicate that SIRT1/miR-34a are potential drug targets to treat HIV-related kidney disease.