合成Gタンパク質共役型胆汁酸受容体アゴニストと胆汁酸は、回腸および結腸粘膜の基底側受容体を介して作用する

Synthetic G protein-coupled bile acid receptor agonists and bile acids act via basolateral receptors in ileal and colonic mucosa.

• Iain R Tough
• Thue W Schwartz
• Helen M Cox

抄録

背景:

G タンパク質共役型胆汁酸（BA）受容体である GPBA（旧名 TGR5）は BA 消化管（GI）活性を媒介している。我々の目的は、マウスおよびヒトの大腸において、選択的なGPBAアゴニストに対する粘膜および運動性の反応を、共役型BA（例えば、タウロデオキシコラート、TDA）と比較して明らかにすることであった。

BACKGROUND: The G protein-coupled bile acid (BA) receptor, GPBA (previously named TGR5), mediates BA gastrointestinal (GI) activities. Our aim was to elucidate the mucosal and motility responses to selective GPBA agonists compared with conjugated BA (eg, taurodeoxycholate, TDCA) in mouse and human colon.

方法:

GPBAアゴニストまたはBAに対するイオン輸送反応を、C57Bl/6マウス、PYY-/-マウス、GPBA-/-マウスの粘膜下神経が無傷の粘膜調製物を用いて測定し、ヒトの大腸におけるGPBAシグナル伝達と比較した。また、粘膜におけるGPBAアゴニズムの根底にあるメカニズムや、自然な糞便ペレットの推進機構についても検討した。

METHODS: Ion transport responses to GPBA agonists or BAs were measured in mucosal preparations with intact submucous innervation, from C57Bl/6, PYY-/-, or GPBA-/- mice and compared with GPBA signaling in human colon. We also investigated the mechanisms underlying GPBA agonism in mucosae and on natural fecal pellet propulsion.

重要な結果:

GPBAアゴニストMerck Vは、大腸粘膜においてペプチドYY（PYY）、コリン作動性、および5-HT機構を含む基底側応答を刺激した。PYYを介したGPBAシグナルはグルコース感受性であった。内腔側の TDCA は、先端ナトリウム依存性 BA トランスポーター（ASBT）を介して上皮内膜を横断し、その阻害剤である GSK2330672 は、内腔側の TDCA 活性を有意に低下させたが、基底側の TDCA 活性は低下させなかった。Merck Vはまた、野生型およびPYY-/-大腸では自然糞便ペレットの進行を遅らせたが、GPBA-/-大腸では遅らせなかったが、野生型大腸ではTDCが運動性を増加させた。抗運動性GPBA効果は、グルカゴン様ペプチド1（GLP-1）受容体や一酸化窒素合成酵素を遮断することで逆転し、GLP-1と一酸化窒素が関与していることが示唆された。

KEY RESULTS: GPBA agonist Merck V stimulated basolateral responses involving peptide YY (PYY), cholinergic, and 5-HT mechanisms in colonic mucosa. The PYY-mediated GPBA signal was glucose-sensitive. Luminal TDCA crossed the epithelial lining via the apical sodium-dependent BA transporter (ASBT) and its inhibitor, GSK2330672 significantly reduced luminal, but not basolateral TDCA activity. Merck V also slowed natural fecal pellet progression in wild-type and PYY-/- colons but not in GPBA-/- colon, while TDCA increased motility in wild-type colon. The antimotile GPBA effect was reversed by blockade of glucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptors or nitric oxide synthase, indicating involvement of GLP-1 and nitric oxide.

我々は、L細胞（PYYおよびGLP-1を放出する）、腸内アロマフィン細胞およびニューロン（5-HTを放出する）、および他の腸内ニューロンを含む、前頭葉扁桃内のいくつかの異なる標的がGPBAを発現していると結論付けた。さらに、基底側のGPBAを活性化するためには、腔内共役型BAはASBTを介して上皮を横断して輸送される必要があります。

CONCLUSIONS & INFERENCES: We conclude that several different targets within the lamina propria express GPBA, including L cells (that release PYY and GLP-1), enterochromaffin cells and neurons (that release 5-HT), and other enteric neurons. Furthermore, luminal-conjugated BAs require transport across the epithelium via ASBT in order to activate basolateral GPBA.

© 2020 The Authors. Neurogastroenterology & Motility published by John Wiley & Sons Ltd.