ジフェニルスズ(iv)と共役したシプロフロキサシン：抗菌活性を高めた新規製剤

Ciprofloxacin conjugated to diphenyltin(iv): a novel formulation with enhanced antimicrobial activity.

• M P Chrysouli
• C N Banti
• N Kourkoumelis
• E E Moushi
• A J Tasiopoulos
• A Douvalis
• C Papachristodoulou
• A G Hatzidimitriou
• T Bakas
• S K Hadjikakou

抄録

臨床で使用されている抗生物質である塩酸シプロフロキサシン（HCIP-HCCl）とジフェニルスズ二塩化物（Ph2SnCl2 DPTD）を反応させることにより、式Ph2Sn(CIP)2（CIPTIN）（HCIP＝シプロフロキサシン）の金属抗生物質を合成した。この錯体は固体状態では融点分析,FT-IR,X線粉末回折(XRPD)分析,119Snメスバウアー分光法,蛍光X線分光法,熱重量/示差熱分析(TG-DTA)により、溶液状態ではUV-Vis,1H NMR分光法,エレクトロスプレーイオン化質量分析(ESI-MS)により特徴づけられた。CIPTIN, HCIP-HCl, HCIP及びDPTDの抗菌活性を緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa), エシェール菌(Eschererer aeruginosa)に対して評価した。緑膿菌（P. aeruginosa）、大腸菌（Escherichia coli）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）およびエピデルミディス（Staphylococcus epidermidis）に対して、最小阻害濃度（MIC）、最小殺菌濃度（MBC）および阻害ゾーン（IZ）により評価した。CIPTINは、HCIP-HCl（最大4.2倍）、HCIP（最大2.7倍）またはDPTD（>135倍）よりも低いMIC値を試験した微生物に対して示しています。CIPTINは、MBC/MIC値に従って殺菌剤に分類される。開発IZはそれぞれ40.8±1.5、34.0±0.8、36.0±1.1、42.7±0.8mmで、緑膿菌、大腸菌、黄色ブドウ球菌、エピデルミディス菌をCIPTINに感受性のあるものに分類しています。これらのIZは、試験したグラム陰性菌およびグラム陽性菌の両方に対して、HCIP-HClの対応するIZよりも1.1～1.5倍大きい。CIPTINは、HCIP-HClおよびHCIPに比べて、緑膿菌および黄色ブドウ球菌のバイオフィルムをより効率的に除菌した。CIPTINのin vitro毒性と遺伝毒性をヒト皮膚ケラチノサイト細胞（HaCaT）に対して試験した（IC50=2.33μM）。CIPTINはHaCaTに対するIC50よりも2～9倍低いMIC値を示したが，小核アッセイにより決定された遺伝毒性効果はHCIP-HClまたはHCIPと同等であった。

The metalloantibiotic of formula Ph2Sn(CIP)2 (CIPTIN) (HCIP = ciprofloxacin) was synthesized by reacting ciprofloxacin hydrochloride (HCIP·HCl) (an antibiotic in clinical use) with diphenyltin dichloride (Ph2SnCl2 DPTD). The complex was characterized in the solid state by melting point, FT-IR, X-ray Powder Diffraction (XRPD) analysis, 119Sn Mössbauer spectroscopy, X-ray Fluorescence (XRF) spectroscopy, and Thermogravimetry/Differential Thermal Analysis (TG-DTA) and in solution by UV-Vis, 1H NMR spectroscopic techniques and Electrospray Ionisation Mass Spectrometry (ESI-MS). The crystal structure of CIPTIN and its processor HCIP was also determined by X-ray crystallography.The antibacterial activity of CIPTIN, HCIP·HCl, HCIP and DPTD was evaluated against the bacterial species Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa), Escherichia coli (E. coli), Staphylococcus aureus (S. aureus) and Staphylococcus epidermidis (S. epidermidis), by the means of Minimum Inhibitory Concentration (MIC), Minimum Bactericidal Concentration (MBC) and Inhibition Zones (IZs). CIPTIN shows lower MIC values than those of HCIP·HCl (up to 4.2-fold), HCIP (up to 2.7-fold) or DPTD (>135-fold), towards the tested microbes. CIPTIN is classified into bactericidal agents according to MBC/MIC values. The developing IZs are 40.8 ± 1.5, 34.0 ± 0.8, 36.0 ± 1.1 and 42.7 ± 0.8 mm, respectively which classify the microbes P. aeruginosa, E. coli, S. aureus and S. epidermidis to susceptible ones to CIPTIN. These IZs are greater than the corresponding ones of HCIP·HCl by 1.1 to 1.5-fold against both the tested Gram negative and Gram positive bacteria. CIPTIN eradicates the biofilm of P. aeruginosa and S. aureus more efficiently than HCIP·HCl and HCIP. The in vitro toxicity and genotoxicity of CIPTIN were tested against human skin keratinocyte cells (HaCaT) (IC50 = 2.33 μM). CIPTIN exhibits 2 to 9-fold lower MIC values than its IC50 against HaCaT, while its genotoxic effect determined by micronucleus assay is equivalent to the corresponding ones of HCIP·HCl or HCIP.