ヒト絨毛発生モデルを用いた多発性固形癌の予後バイオマーカーの同定

Identification of Prognostic Biomarkers for Multiple Solid Tumors Using a Human Villi Development Model.

• Botao Zhang
• Yuanjing Wang
• Hongxia Li
• Lin Feng
• Wenbin Li
• Shujun Cheng

抄録

絨毛芽細胞の移植のために上皮間葉転換（EMT）に依存している胚発生のプロセスは、腫瘍に利用され、その固有の制御されていない特性を反映し、浸潤と転移につながる。腫瘍発生と胚発生には類似したEMT特性があるが、絨毛芽細胞は「生理的転移」や「擬似悪性」を示すことが示されており、結果として異なる結果をもたらす。遺伝子の共発現ネットワークは、胚発生と腫瘍形成の基礎となる。我々は、腫瘍の遺伝子共発現ネットワークが絨毛の遺伝子共発現ネットワークから「オフトラック」になっていると、悪性腫瘍に発展しやすく、予後が悪くなるという仮説を立て、「オフトラック理論」を初めて提唱しました。本研究では、絨毛と複数の固形腫瘍における遺伝子の共発現ネットワークを調べた。ネットワーク機能エンリッチメント解析により、ほとんどの腫瘍と絨毛は有意にエンリッチなEMTを示したが、この機能を果たす遺伝子は同一ではないことがわかった。次に、「オフトラック理論」を用いてEMT関連遺伝子相互作用ネットワークの「オフトラック遺伝子」を同定し、生存解析を行うことで、「オフトラック遺伝子」のリスクスコアががん患者の生存率低下と関連していることを発見しました。今回の研究により、絨毛発生はヒトの癌発生の軌跡を明らかにすることができる信頼性の高い厳密に制御されたモデルであり、腫瘍発生における遺伝子の共発現ネットワークは絨毛中の遺伝子とは"オフトラック"であることが示された。これらの"オフトラック遺伝子"は、腫瘍の発生に大きな影響を与える可能性があり、新たな予後バイオマーカーを明らかにする可能性があります。

The processes of embryonic development that rely on epithelial-mesenchymal transition (EMT) for the implantation of trophoblast cells are co-opted by tumors, reflecting their inherent uncontrolled characteristics and leading to invasion and metastasis. Although tumorigenesis and embryogenesis have similar EMT characteristics, trophoblasts have been shown to exhibit "physiological metastasis" or be "pseudo-malignant," resulting in different outcomes. The gene co-expression network is the basis of embryonic development and tumorigenesis. We hypothesize that if the gene co-expression network in tumors is "off-track" from that in villi, it is more likely to develop into malignant tumors and have a worse prognosis, and we proposed the "off-track theory" for the first time. In this study, we examined gene co-expression networks in villi and multiple solid tumors. Through network functional enrichment analyses, we found that most tumors and villi exhibited a significantly enriched EMT, but the genes that performed this function were not identical. Then, we identified the "off-track genes" in the EMT-related gene interaction network using the "off-track theory," and through survival analysis, we discovered that the risk score of "off-track genes" was associated with poor survival of cancer patients. Our study indicated that villi development is a reliable and strictly regulated model that can illuminate the trajectory of human cancer development and that the gene co-expression networks in tumor development are "off-track" from those in villi. These "off-track genes" may have a substantial impact on tumor development and could reveal novel prognostic biomarkers.

Copyright © 2020 Zhang, Wang, Li, Feng, Li and Cheng.