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2,5-二置換および1,2,5-三置換ベンズイミダゾールの合成と抗菌活性
Synthesis and Antimycobacterial Activity of 2,5-Disubstituted and 1,2,5-Trisubstituted Benzimidazoles.
PMID: 32656177 PMCID: PMC7325987. DOI: 10.3389/fchem.2020.00433.
抄録
結核菌の薬剤耐性株の出現と世界的な感染率の劇的な増加は，結核治療のための新規かつ有効な化合物の開発が急務であることを証明している。ベンズイミダゾールは，電子吸引性基を有する誘導体などの抗真菌活性がすでに報告されていることから，新規化合物の可能性がある。本研究の目的は，ベンズイミダゾール類の二置換および三置換誘導体を合成し，その抗菌活性を評価することである。その結果，ハロゲン化ヒドロキシモイルとニトロ置換o-フェニレンジアミンから合成された化合物は，抗菌活性が高いことが明らかになった。芳香族ニトロ化合物である4-クロロ-1,2-フェニレンジアミンに3-ニトロベンズアルデヒドを混合し、ベントナイト粘土を用いて化合物を合成した。この化合物の合成は既に報告されているが、本研究では初めて抗真菌活性を調べた。1,2,5-三置換ベンズイミダゾール誘導体は，1,2,5-三置換ベンズイミダゾール，1,2,5-三置換ベンズイミダゾール，1,2,5-三置換ベンズイミダゾール，1,2,5-三置換ベンズイミダゾール，1,2,5-三置換ベンズイミダゾール，1,2,5-三置換ベンズイミダゾール，1,2,5-三置換ベンズイミダゾール，1,2,5-三置換ベンズイミダゾール，1,2,5-三置換ベンズイミダゾール，1,2,5-三置換ベンズイミダゾール，1,2,5-三置換ベンズイミダゾール，1,2,5-三置換ベンズイミダゾールのN-アルキル化により得られた。すべてのベンズイミダゾール誘導体をFT-IR，NMRおよびHR-MSで特徴付けした後，H37Rv株に対する抗菌効果をスクリーニングした。その結果，N-アルキル化された分子（，，，）は，非常に限定的なマイコバクテリアの増殖抑制効果を示した。ベンズイミダゾール（，，）はマイコバクテリアに対して効力を示し，最小阻害濃度（MIC）は6.25～25μg/mLの範囲であった。その結果，2,5-二置換ベンズイミダゾールのみを用いて， .NET Framework (1)に感染したマウスマクロファージに対する生物学的活性を評価した。この3つの化合物は良好な効果を示した。細胞毒性試験の結果、マクロファージ細胞株に対する毒性はすべての化合物で非常に低いことが明らかになった。ドッキング研究によると、2,5-二置換ベンズイミダゾールは、糸状体温度感受性Z（FtsZ）タンパク質のGTP依存性重合に重要な役割を果たすドメイン間隙に高い親和性を示すことが明らかになった。FtsZの重合を阻害する様々なベンズイミダゾールの能力は、それらの抗真菌活性に関連していると報告されています。一方、1,2,5-三置換ベンズイミダゾールは、タンパク質のN末端（GTP結合ドメインに近い）に結合しており、強い結合エネルギーを示さなかった。これらの結果から，結核治療薬としての可能性を確認するための試験に適した候補薬であることがわかった．
The appearance of drug-resistant strains of and the dramatic increase in infection rates worldwide evidences the urgency of developing new and effective compounds for treating tuberculosis. Benzimidazoles represent one possible source of new compounds given that antimycobacterial activity has already been documented for some derivatives, such as those bearing electron-withdrawing groups. The aim of this study was to synthesize two series of benzimidazoles, di- and trisubstituted derivatives, and evaluate their antimycobacterial activity. Accordingly, and were synthesized from hydroxymoyl halides and , and nitro-substituted o-phenylenediamine . Compound was synthesized from an aromatic nitro compound, 4-chloro-1,2-phenylenediamine , mixed with 3-nitrobenzaldehyde , and bentonite clay. Although the synthesis of has already been reported, its antimycobacterial activity is herein examined for the first time. 1,2,5-trisubstituted benzimidazoles , , and were obtained from N-alkylation of , , and . All benzimidazole derivatives were characterized by FT-IR, NMR, and HR-MS, and then screened for their antimycobacterial effect against the H37Rv strain. The N-alkylated molecules (, , and ) generated very limited inhibition of mycobacterial growth. The benzimidazoles (, , and ) showed potency against mycobacteria, reflected in minimal inhibitory concentration (MIC) values in the range of 6.25-25 μg/mL. Consequently, only the 2,5-disubstituted benzimidazoles were assessed for biological activity on mouse macrophages infected with . A good effect was found for the three compounds. The cytotoxicity assay revealed very low toxicity for all the test compounds against the macrophage cell line. According to the docking study, 2,5-disubstituted benzimidazoles exhibit high affinity for an interdomain cleft that plays a key role in the GTP-dependent polymerization of the filamentous temperature-sensitive Z (FtsZ) protein. The ability of different benzimidazoles to impede FtsZ polymerization is reportedly related to their antimycobacterial activity. On the other hand, the 1,2,5-trisubstituted benzimidazoles docked to the N-terminal of the protein, close to the GTP binding domain, and did not show strong binding energies. Overall, , , and proved to be good candidates for testing to determine their potential for treating tuberculosis.
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