TGR5-HNF4α軸は胆汁酸誘発性胃腸メタプラシアマーカー発現に寄与する

TGR5-HNF4α axis contributes to bile acid-induced gastric intestinal metaplasia markers expression.

• Zhen Ni
• Yali Min
• Chuan Han
• Ting Yuan
• Wenquan Lu
• Hassan Ashktorab
• Duane T Smoot
• Qiong Wu
• Jian Wu
• Weizheng Zeng
• Yongquan Shi

抄録

腸管メタプラシア（IM）は胃癌のリスクを増加させる。これまでの結果から、胆汁酸（BA）還流は、クルッペル様因子4（KLF4）と馬尾型ホメオボックス2（CDX2）の活性化を介して胃腸メタプラシアの発生を促進することが示唆されている。しかし、その基礎となるメカニズムはまだほとんど解明されていない。本研究では、二次的BAs応答性G蛋白質共役型胆汁酸受容体1（GPBAR1、通称TGR5）がIM検体において有意に増加していることを確認した。さらに、TGR5はKLF4とCDX2を転写レベルで正に制御することで、デオキシコール酸（DCA）誘発のメタプラスティック表現型に寄与していることを明らかにした。その結果、TGR5はDCAによるメタプラスティック表現型に寄与していることが明らかになった。その結果、DCA処理はTGR5を介して、ERK1/2経路の活性化に伴い、HNF4αの発現を誘導することが明らかになった。さらに、HNF4αは、KLF4とCDX2を直接調節することで、DCA治療の効果を媒介していた。最後に、TGR5レベルの高さは、IM組織のHNF4α、KLF4、CDX2レベルの高さと相関していた。これらの知見は、逆流性逆流症患者におけるIM発症時のTGR5-ERK1/2-HNF4α軸に焦点を当てたものであり、IM発症のメカニズムを理解し、IM治療のための前向きな戦略を提供することに役立つと考えられる。

Intestinal metaplasia (IM) increases the risk of gastric cancer. Our previous results indicated that bile acids (BAs) reflux promotes gastric IM development through kruppel-like factor 4 (KLF4) and caudal-type homeobox 2 (CDX2) activation. However, the underlying mechanisms remain largely elusive. Herein, we verified that secondary BAs responsive G-protein-coupled bile acid receptor 1 (GPBAR1, also known as TGR5) was increased significantly in IM specimens. Moreover, TGR5 contributed to deoxycholic acid (DCA)-induced metaplastic phenotype through positively regulating KLF4 and CDX2 at transcriptional level. Then we employed PCR array and identified hepatocyte nuclear factor 4α (HNF4α) as a candidate mediator. Mechanically, DCA treatment could induce HNF4α expression through TGR5 and following ERK1/2 pathway activation. Furthermore, HNF4α mediated the effects of DCA treatment through directly regulating KLF4 and CDX2. Finally, high TGR5 levels were correlated with high HNF4α, KLF4, and CDX2 levels in IM tissues. These findings highlight the TGR5-ERK1/2-HNF4α axis during IM development in patients with BAs reflux, which may help to understand the mechanism underlying IM development and provide prospective strategies for IM treatment.

© The Author(s) 2020.