線条体神経細胞におけるドーパミンD2受容体の過剰活性化による神経棘細胞の喪失の予防

Prevention of Neurite Spine Loss Induced by Dopamine D2 Receptor Overactivation in Striatal Neurons.

• Peng Zheng
• Qian Peter Su
• Dayong Jin
• Yinghua Yu
• Xu-Feng Huang

抄録

精神病は、神経細胞の接続性が損なわれる障害と考えられてきた。ドーパミンD2受容体（D2R）-統合失調症1（DISC1）複合体の過剰形成を示す証拠は、精神病症状に関与する分子機構について新たな視点をもたらした。ここでは、D2Rアゴニストであるキンピロールによって誘発される過剰なD2R-DISC1複合体形成が、線条体ニューロンのニューライト成長と樹状突起棘にどのような影響を与えるかを調べた。本研究では、蛍光共鳴エネルギー移動法（FRET）、確率的光学再構成顕微鏡法（STORM）、細胞貫通型ペプチド送達法を用いて、マウス仔の線条体ニューロンの培養研究を行った。これらの線条体ニューロンを用いて、以下のことを明らかにした。(1)D2R は、培養線条体ニューロンの樹状突起、ニューライト、ソーマにおいて DISC1 と相互作用すること、(2)D2R と DISC1 の複合体が線条体ニューロンの樹状突起にクラスター状に集積し、TAT-D2epp を投与すると複合体の数が減少すること、(3)D2R と DISC1 の結合を解除すると、D2R と DISC1 の複合体の数が減少すること、(4)D2R と DISC1 の結合を解除すると、D2R と DISC1 の複合体の数が減少すること、(5)D2R と DISC1 の結合を解除すると、D2R と DISC1 の複合体の数が減少すること、を明らかにした。(3)TAT-D2pepによるD2R-DISC1複合体のアンカップリングは神経細胞の形態や樹状突起を保護し、(4)TAT-D2pepは神経突起や樹状突起の消失を抑制し、シナプトフィシンやPSD-95の発現レベルの回復と関連していました。さらに、TAT-D2pepによる線条体棘突起ニューロンの神経突起棘の保護効果には、ニューロペプチドY（NPY）とGSK3βが関与していることを明らかにした。これらの結果は、統合失調症に伴う神経突起棘の欠損を的確に治療するための新たな治療法を提供するものと考えられます。

Psychosis has been considered a disorder of impaired neuronal connectivity. Evidence for excessive formation of dopamine D2 receptor (D2R) - disrupted in schizophrenia 1 (DISC1) complexes has led to a new perspective on molecular mechanisms involved in psychotic symptoms. Here, we investigated how excessive D2R-DISC1 complex formation induced by D2R agonist quinpirole affects neurite growth and dendritic spines in striatal neurons. Fluorescence resonance energy transfer (FRET), stochastic optical reconstruction microscopy (STORM), and cell penetrating-peptide delivery were used to study the cultured striatal neurons from mouse pups. Using these striatal neurons, our study showed that: (1) D2R interacted with DISC1 in dendritic spines, neurites and soma of cultured striatal neurons; (2) D2R and DISC1 complex accumulated in clusters in dendritic spines of striatal neurons and the number of the complex were reduced after application of TAT-D2pep; (3) uncoupling D2R-DISC1 complexes by TAT-D2pep protected neuronal morphology and dendritic spines; and (4) TAT-D2pep prevented neurite and dendritic spine loss, which was associated with restoration of expression levels of synaptophysin and PSD-95. In addition, we found that Neuropeptide Y (NPY) and GSK3β were involved in the protective effects of TAT-D2pep on the neurite spines of striatal spiny projection neurons. Thus, our results may offer a new strategy for precisely treating neurite spine deficits associated with schizophrenia.

Copyright © 2020 Zheng, Su, Jin, Yu and Huang.