全ゲノム塩基配列解析により、自閉症スペクトラム障害と骨格に問題のあるイラン人家族における3つの候補ホモ接合体バリアントを同定した

Whole-Exome Sequencing Identifies Three Candidate Homozygous Variants in a Consanguineous Iranian Family with Autism Spectrum Disorder and Skeletal Problems.

• Saeed Farajzadeh Valilou
• Afagh Alavi
• Mahdiyeh Pashaei
• Saghar Ghasemi Firouzabadi
• Yousef Shafeghati
• Ahoura Nozari
• Fatemeh Hadipour
• Zahra Hadipour
• Bijan Maghsoodlou Estrabadi
• Seyed Gholamreza Noorazar
• Susan Banihashemi
• Javad Karimian
• Mahshid Fattahi
• Farkhondeh Behjati

抄録

自閉症スペクトラム障害（ASD）は、幼児期に社会的コミュニケーションの障害、反復行動、および/または興味の制限を伴う3つの中核症状によって特徴づけられる。複雑な神経発達障害（NDD）として、自閉症の表現型と重症度は非常に異質である。自閉症の病因には遺伝的要因が重要な役割を果たしている。本研究では、ASDの原因となる可能性のある変異体を同定するために、2人のASD罹患者を持つアゼリ系トルコ人家族を調査した。まず、染色体異常を除外するために、この家族の核型を調べた。次に、1人の兄弟姉妹を対象に全ゲノムシークエンシングを実施し、家族内の候補変異体の共沈解析を行った。さらに、ホモ接合の可能性のある領域を特定するために、患者のSNPジェノタイピングを行った。プロブランドと兄弟姉妹はともに正常な核型を有していた。私たちは、この家族の3つの可能性のある原因変異を検出した：c.5443G>A; p.Gly1815Ser、c.1027C>T; p.Arg343Trp、およびc.382A>G; p.Lys128Glu、これらはそれぞれ、 , , および遺伝子にある。このファミリーでは、すべてのバリアントが共分散しており、SNPジェノタイピングにより、これら3つのバリアントがホモ接合領域に位置していることが明らかになった。このファミリーは、複雑な発達障害の多因子多遺伝子リスクの一例として機能している。これらの3つの遺伝子のうち、骨格の問題に加えて、患者の自閉症の特徴に貢献している可能性があるのは、これらの3つの遺伝子のバリアントの合流であり、その一因となる可能性がある。我々の研究は、自閉症などのNDDの遺伝的複雑性と不均一性を浮き彫りにしている。言い換えれば、ASD患者の中には、単発的な状態ではなく、異なる遺伝子座における複数の希少なバリアントが表現型の発現に寄与している可能性があるということである。

Autism spectrum disorder (ASD) is characterized by 3 core symptoms with impaired social communication, repetitive behavior, and/or restricted interests in early childhood. As a complex neurodevelopmental disorder (NDD), the phenotype and severity of autism are extremely heterogeneous. Genetic factors have a key role in the etiology of autism. In this study, we investigated an Azeri Turkish family with 2 ASD-affected individuals to identify probable ASD-causing variants. First, the affected individuals were karyotyped in order to exclude chromosomal abnormalities. Then, whole-exome sequencing was carried out in one affected sibling followed by cosegregation analysis for the candidate variants in the family. In addition, SNP genotyping was carried out in the patients to identify possible homozygosity regions. Both proband and sibling had a normal karyotype. We detected 3 possible causative variants in this family: c.5443G>A; p.Gly1815Ser, c.1027C>T; p.Arg343Trp, and c.382A>G; p.Lys128Glu, which are in the , , and genes, respectively. All of the variants cosegregated in the family, and SNP genotyping revealed that these 3 variants are located in the homozygosity regions. This family serves as an example of a multimodal polygenic risk for a complex developmental disorder. Of these 3 genes, confluence of the variants in and may contribute to the autistic features of the patient in addition to skeletal problems. Our study highlights the genetic complexity and heterogeneity of NDDs such as autism. In other words, in some patients with ASD, multiple rare variants in different loci rather than a monogenic state may contribute to the development of phenotypes.

Copyright © 2020 by S. Karger AG, Basel.