内皮ATP感受性カリウムチャネルは高血圧症や動脈硬化症の発症を防御する

Endothelial ATP-Sensitive Potassium Channel Protects Against the Development of Hypertension and Atherosclerosis.

• Yiwen Li
• Qadeer Aziz
• Naomi Anderson
• Leona Ojake
• Andrew Tinker

抄録

内皮では、ATP感受性カリウム（K）チャネルは、細胞の代謝と膜の興奮性、カルシウムの進入、内皮のメディエーターの放出とを結びつけていると考えられている。我々は、内皮のKチャンネルが、高血圧や動脈硬化を予防する幅広い役割を担っていると仮説を立てた。内皮特異的Kir6.1 KOマウス（eKO）とアポリポ蛋白E KOバックグラウンドのeKOマウス（A-eKO）を作製し、内皮におけるKチャンネルの役割を調べた。eKOマウスでは基本血圧は上昇しなかった。しかし、高塩分食とeNOS阻害剤L-NAMEを投与した場合、eKOマウスは対照マウスよりも高血圧になった。大動脈では、NOの放出がピナシジルによって誘導される内皮依存性の血管弛緩に少なくとも部分的に寄与している。A-eKOマウスの動脈硬化性プラーク密度は、高脂肪食を摂取した場合、特に大動脈弓部では対照群よりも有意に高かった。内皮機能障害マーカーのレベルはWTマウスと比較してeKOマウスで高かったが、A-eKOマウスでは対照群と比較して有意な差は認められなかった。さらに、A-eKOマウスの腸間膜動脈では血管反応性の低下が認められたが、高脂肪食では大動脈では認められなかった。これらのデータは、環境ストレスに対する内皮保護におけるKir6.1含有Kチャンネルの役割を支持するものである。すなわち、高塩分に対応した血圧の恒常性維持と高脂肪食に挑戦した場合の内皮の完全性の維持である。

In the endothelium, ATP-sensitive potassium (K) channels are thought to couple cellular metabolism with membrane excitability, calcium entry, and endothelial mediator release. We hypothesized that endothelial K channels have a broad role protecting against high blood pressure and atherosclerosis. Endothelial-specific Kir6.1 KO mice (eKO) and eKO mice on an apolipoprotein E KO background were generated (A-eKO) to investigate the role of K channels in the endothelium. Basal blood pressure was not elevated in eKO mice. However, when challenged with a high-salt diet and the eNOS inhibitor L-NAME, eKO mice became more hypertensive than their littermate controls. In aorta, NO release at least partly contributes to the endothelium-dependent vasorelaxation induced by pinacidil. In A-eKO mice atherosclerotic plaque density was significantly greater than in their littermate controls when challenged with a high-fat diet, particularly in the aortic arch region. Levels of endothelial dysfunction markers were higher in eKO compared with WT mice; however, these were not significant for A-eKO mice compared with their littermate controls. Furthermore, decreased vascular reactivity was observed in the mesenteric arteries of A-eKO mice, but not in aorta when on a high-fat diet. Our data support a role for endothelial Kir6.1-containing K channels in the endothelial protection against environmental stressors: the maintenance of blood pressure homeostasis in response to high salt and endothelial integrity when challenged with a high-fat diet.