正常なヒト子宮内膜のがん関連変異。驚きか予想か？

Cancer-associated mutations in normal human endometrium: Surprise or expected?

• Satoru Kyo
• Seiya Sato
• Kentaro Nakayama

抄録

ヒトの子宮内膜は、月経周期ごとに周期的に再生するというユニークな特徴を持つ、ヒトの生殖に不可欠な構成要素である。脱毛後の再生は、幹細胞や前駆細胞によって維持されている可能性があるが、その分子マーカーはまだ十分に同定されていない。X染色体の不活化パターンを用いたクローン性解析により、正常なヒト子宮内膜腺はモノクローナル細胞集団で構成されていることが示されているが、クローン性の拡大が幹・前駆細胞に由来するものかどうかは不明である。過去10年間の次世代シークエンシング技術の目覚ましい進歩により、癌だけでなく、正常な固形組織でも体細胞変異を検出できるようになった。がんに関連した突然変異が予想外に頻繁に検出されており、最近の研究では、正常なヒト子宮内膜の突然変異の状況が明らかになってきた。上皮性腺細胞では、代表的な癌関連変異が年齢に依存して頻繁に観察されており、おそらく成長の優位性につながっていると考えられる。しかしながら、ＤＮＡミスマッチ修復欠損およびＰＯＬＥ突然変異、ならびに構造的およびコピー数の変化に起因する極めて高い突然変異負荷は、正常な上皮細胞ではなく、子宮内膜癌に特異的である。正常上皮細胞の悪性転換には、これらの追加の遺伝的ヒットが必要であり、これらはおそらく加齢の間に蓄積されるものであり、したがって、まれなライフイベントである可能性がある。これらの発見は、ヒト子宮内膜の生理と病態に光を当てることが期待され、子宮内膜癌の早期発見のための遺伝子スクリーニングの適用に注意を促すものである。

The human endometrium is an essential component in human reproduction that has the unique characteristic of undergoing cyclic regeneration during each menstrual cycle. Vigorous regeneration after shedding may be sustained by stem/progenitor cells, for which molecular markers have not been fully identified. Although clonality analysis using X chromosome inactivation patterns has shown that normal human endometrial glands are composed of a monoclonal cell population, whether clonal expansion is derived from stem/progenitor cells remains unclear. Remarkable advances in next-generation sequencing technology over the past decade have enabled somatic mutations to be detected in not only cancers, but also normal solid tissues. Unexpectedly frequent cancer-associated mutations have been detected in a variety of normal tissues, and recent studies have clarified the mutational landscape of normal human endometrium. In epithelial glandular cells, representative cancer-associated mutations are frequently observed in an-age-dependent manner, presumably leading to growth advantage. However, the extremely high mutation loads attributed to DNA mismatch repair deficiency and POLE mutations, as well as structural and copy number alterations, are specific to endometrial cancer, not to normal epithelial cells. The malignant conversion of normal epithelial cells requires these additional genetic hits, which are presumably accumulated during aging, and may therefore be a rare life event. These discoveries could be expected to shed light on the physiology and pathogenesis of the human endometrium and urge caution against the application of genetic screening for the early detection of endometrial cancer.

This article is protected by copyright. All rights reserved.