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マウスにおけるUBQLN2を介した神経変性疾患のモデル化野生型と変異型のUBQLN2の相分離、細胞内局在、プロテオスタシス経路の変化、選択的細胞障害性における共通性と発散性
Modeling UBQLN2-mediated neurodegenerative disease in mice: Shared and divergent properties of wild type and mutant UBQLN2 in phase separation, subcellular localization, altered proteostasis pathways, and selective cytotoxicity.
PMID: 32653673 DOI: 10.1016/j.nbd.2020.105016.
抄録
ユビキチン結合性プロテアソームシャトル蛋白質UBQLN2は、疾患特異的な凝集体を形成し、変異すると家族性前頭側頭型認知症/筋萎縮性側索硬化症（FTD/ALS）を直接引き起こすことから、一般的な神経変性疾患に関与しています。UBQLN2は、FTD/ALSに関連する他のタンパク質と同様に、相分離を経て凝縮体を形成する。しかし、UBQLN2の相分離および蓄積と神経変性との関係は明らかにされていない。我々は、生化学的、神経病理学的、行動学的アッセイを用いて、トランスジェニックマウスの中枢神経系におけるUBQLN2の過剰発現の影響を調べた。病原性変異体（P506T）を持つUBQLN2を発現させると、神経変性や行動に顕著な変化は見られなかったが、深遠で広範囲な脳内包接形成と凝集が生じた。このことから、UBQLN2は本質的に相分離を起こしやすく、介在物の大きさ、形状、頻度は発現レベルや病原性変異の有無に依存すると考えられた。WTまたは変異型UBQLN2を過剰発現させると、主要な相互作用シャペロンであるHSP70のレベルが用量依存的に低下し、網膜の用量依存的な深遠な変性が生じた。我々は、少なくともマウスにおいては、病原性のあるUBQLN2の強固な凝集は、ヒトのFTD/ALSと同様の神経細胞喪失を引き起こすには不十分であると結論した。これらの結果は、野生型であろうと変異型であろうと、UBQLN2の正常な細胞バランスを変化させると、ユビキチン依存性タンパク質のホメオスタシスの乱れを反映して、中枢神経系や網膜の細胞に劇症的な影響を及ぼすという見方を支持するものである。
The ubiquitin-binding proteasomal shuttle protein UBQLN2 is implicated in common neurodegenerative disorders due to its accumulation in disease-specific aggregates and, when mutated, directly causes familial frontotemporal dementia/amyotrophic lateral sclerosis (FTD/ALS). Like other proteins linked to FTD/ALS, UBQLN2 undergoes phase separation to form condensates. The relationship of UBQLN2 phase separation and accumulation to neurodegeneration, however, remains uncertain. Employing biochemical, neuropathological and behavioral assays, we studied the impact of overexpressing WT or mutant UBQLN2 in the CNS of transgenic mice. Expression of UBQLN2 harboring a pathogenic mutation (P506T) elicited profound and widespread intraneuronal inclusion formation and aggregation without prominent neurodegenerative or behavioral changes. Both WT and mutant UBQLN2 formed ubiquitin- and P62-positive inclusions in neurons, supporting the view that UBQLN2 is intrinsically prone to phase separate, with the size, shape and frequency of inclusions depending on expression level and the presence or absence of a pathogenic mutation. Overexpression of WT or mutant UBQLN2 resulted in a dose-dependent decrease in levels of a key interacting chaperone, HSP70, as well as dose-dependent profound degeneration of the retina. We conclude that, at least in mice, robust aggregation of a pathogenic form of UBQLN2 is insufficient to cause neuronal loss recapitulating that of human FTD/ALS. Our results nevertheless support the view that altering the normal cellular balance of UBQLN2, whether wild type or mutant protein, has deleterious effects on cells of the CNS and retina that likely reflect perturbations in ubiquitin-dependent protein homeostasis.
Copyright © 2019. Published by Elsevier Inc.