ラミナリン由来グルコグルクロナンの構造解析とその抗肺癌活性のメカニズムの解明

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Int. J. Biol. Macromol..2020 Jul;163:776-787. S0141-8130(20)33822-8. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2020.07.069.Epub 2020-07-10.

ラミナリン由来グルコグルクロナンの構造解析とその抗肺癌活性のメカニズムの解明

Structural analysis of a glucoglucuronan derived from laminarin and the mechanisms of its anti-lung cancer activity.

Weihua Jin
Xinyue He
Wanli Wu
Yizhong Bao
Sanying Wang
Min Cai
Wenjing Zhang
Chunyu Wang
Fuming Zhang
Robert J Linhardt
Genxiang Mao
Weihong Zhong

PMID: 32653371 DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2020.07.069.

抄録

貯蔵グルカンであるラミナリン(LA)は褐藻類Sargassum thunbergiiから精製した。安定なニトロキシルラジカルである2,2,2,6,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル（TEMPO）をNaBr、NaClOとともに特異的に酸化した後、グルコグルクロナン（LAO）を得た。LAOの組成分析の結果、グルクロン酸(GlcA)とグルコース(Glc)のモル比は12.7:1であった。核磁気共鳴(NMR)と質量分析(MS)の結果、LAOは(1→3)結合したβ-D-GlcpAと(1→3, 1→6)結合したβ-D-Glcpのバックボーンを持ち、それがβ-D-GlcpAで終端していることが明らかになった。LAOはヒト肺癌A549細胞の増殖をin vitroで抑制した。12時間後及び24時間後のIC値はそれぞれ2.70mg/mL及び2.85mg/mLであった。ウェスタンブロットでは、3.80mg/mLのLAO濃度でTSC2がアップレギュレートされていた。また、FAK、PI3K、P-AKT、mTORはダウンレギュレーションされており、LAOはFAK/PI3K/AKT/mTOR経路を介して癌細胞の増殖を抑制していることが示唆された。表面プラズモン共鳴（SPR）試験の結果、LAOはヘパリンと線維芽細胞増殖因子1（FGF1）との結合を阻害するICを0.07mg/mLで示し、ヘパリンとFGF2との結合を阻害するICは15％から28％の間で変動しており、LAOはFGF1と選択的に相互作用してA549細胞の増殖を阻害することが示唆された。

Laminarin (LA), a storage glucan, was purified from the brown alga Sargassum thunbergii. After specific oxidation using the stable nitroxyl radical, 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl (TEMPO), together with NaBr and NaClO, glucoglucuronan (LAO) was obtained. Compositional analysis of LAO showed a molar ratio of glucuronic acid (GlcA) to glucose (Glc) of 12.7: 1. Nuclear magnetic resonance (NMR) and mass spectroscopy (MS) showed LAO to have a backbone of (1 → 3)-linked β-D-GlcpA interspersed with (1 → 3, 1 → 6)-linked β-D-Glcp, that was terminated with β-D-GlcpA. LAO inhibited human lung cancer A549 cell proliferation in vitro. IC values at 12 h and 24 h were 2.70 mg/mL and 2.85 mg/mL, respectively. Western blotting showed that TSC2 was up-regulated at an LAO concentration of 3.80 mg/mL. FAK, PI3K, P-AKT and mTOR were down-regulated, indicating LAO inhibited cancer cell proliferation through the FAK/PI3K/AKT/mTOR pathway. Surface plasmon resonance (SPR) studies revealed that LAO showed an IC of 0.07 mg/mL inhibiting the binding of heparin to fibroblast growth factor 1 (FGF1) LAO inhibition of heparin binding to FGF2 fluctuated between 15% and 28%, suggesting that LAO inhibits A549 cell proliferation by selectively interacting with FGF1.