BCAP31関連症候群の女児におけるde novo変異と歪んだX不活化

De novo mutation and skewed X-inactivation in girl with BCAP31-related syndrome.

• Hsiao-Jung Kao
• Hung-Lun Chiang
• Hsiao-Huei Chen
• Pi-Chuang Fan
• Yi-Fang Tu
• Yen-Yin Chou
• Wuh-Liang Hwu
• Chien-Ling Lin
• Pui-Yan Kwok
• Ni-Chung Lee

抄録

難聴、ジストニア、中枢性筋力低下、難治性発作、および変動性肝機能障害を有する少女の全ゲノム解析により、Xq28番染色体上のBCAP31遺伝子（NM_001256447.2:c.92G>A）にヘテロ接合型のde novo変異が認められ、その変異がX-linked recessive severe neurologic disorder DDCH（Deafness, Dystonia, and Cerebral Hypomyelination）の原因となっていた。患者の白血球の逆転写PCR（RT-PCR）により、野生型BCAP31 mRNAは存在しないが、2つの新規BCAP31 mRNAが存在することが示された。メジャーな代替スプライスされたmRNAは、エクソン2のスキップとエクソン3の新しい開始部位の利用によるもので、これはフレームシフトとトランスクリプトの切り捨てにつながるが、マイナーな新規mRNAはエクソン2に110ヌクレオチド挿入されている。フェーシング研究により、この新規変異体は父方のX染色体に発生していることが示された。X染色体不活化アッセイを行い、患者の母方のX染色体が優先的に不活化されていることを確認し、変異したBCAP31遺伝子が優勢に発現していることを証明した。ACMGガイドラインによると、この変異は「病原性」（PS2、PS3、PM2、PP3、PP4）および劇症性とみなされる。これは、BCAP31関連症候群の女性患者で、スキューデッドX不活性化と活性X染色体のde novo変異に起因する最初の報告である。この記事は著作権で保護されています。すべての権利を保有しています。

Full genome analysis of a young girl with deafness, dystonia, central hypomyelination, refractory seizure, and fluctuating liver function impairment revealed a heterozygous, de novo variant in the BCAP31 gene on chromosome Xq28 (NM_001256447.2:c.92G>A), mutations of which caused the X-linked recessive severe neurologic disorder DDCH (Deafness, Dystonia, and Cerebral Hypomyelination). Reverse transcription-PCR (RT-PCR) of the patient's white blood cells showed the absence of wild-type BCAP31 mRNA but the presence of two novel BCAP31 mRNAs. The major alternatively-spliced mRNA is due to exon 2 skipping and the utilization of a new initiation site in exon 3 that leads to a frameshift and truncated transcript while the minor novel mRNA has a 110 nucleotide insertion to exon 2. Phasing studies showed that the de novo variant arose in the paternal X chromosome. X chromosome inactivation assay was done and confirmed that the patient's maternal X chromosome was preferentially inactivated, providing evidence that the mutated BCAP31 gene was the predominantly expressed. According to the ACMG guideline, this variant is deemed "pathogenic" (PS2, PS3, PM2, PP3, PP4) and deleterious. This is the first reported female patient in BCAP31-related syndrome resulted from skewed X-inactivation and a de novo mutation in the active X chromosome. This article is protected by copyright. All rights reserved.

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