ミトコンドリアmRNAバリアントの臨床的および臨床検査的解釈

Clinical and Laboratory Interpretation of Mitochondrial mRNA Variants.

• Lee-Jun C Wong
• Ting Chen
• Eric S Schmitt
• Jing Wang
• Sha Tang
• Megan Landsverk
• Fangyuan Li
• Shulin Zhang
• Yue Wang
• Victor Wei Zhang
• William J Craigen

抄録

ミトコンドリアタンパク質エンコード（mt-mRNA）バリアントの解釈は、ACMGガイドラインでは扱われていないミトコンドリアの特性のために困難であった。我々は、報告されている変異体の文献レビューによりmt-mRNA変異体の解釈基準を作成し、我々の新規症例を用いてこれらの基準を検証・改良し、その後、これらの検証基準を用いて我々の臨床データベースの新規変異体421例を解釈した。以前に報告された56の病原性（P）バリアントのうち32のバリアントは、病原性を示す説得力のある証拠を有していた。これらの変異体は、ヌル変異体、よく知られた疾患の原因となる変異体、またはロバストな機能データを持つ変異体、またはヘテロプラスミーレベルと強い表現型相関を持つ変異体のいずれかであった。我々の基準に基づいて、65.7% (730/1111) の有意性不明のバリアント（VUS）が良性（B）または良性の可能性が高い（LB）に再分類され、1 つのバリアントが病原性の可能性が高い（LP）にスコア付けされた。さらに、我々の基準を用いて421の新規変異体のうち、それぞれ2、12、23をP、LP、LBに分類した。残りはVUS（91.2％）であった．mt-mRNA変異の適切な解釈は、臨床診断や遺伝カウンセリングの基礎となる。変異型の種類，プロバントや母系親族の異なる組織におけるヘテロプラスミーレベル，インシリコ予測，集団データ，機能研究などが病原性評価のポイントとなる．この記事は著作権で保護されています。すべての権利を保有しています。

Interpretation of mitochondrial protein-encoding (mt-mRNA) variants has been challenging due to mitochondrial characteristics that have not been addressed by ACMG guidelines. We developed criteria for the interpretation of mt-mRNA variants via literature review of reported variants, tested and refined these criteria by using our new cases, followed by interpreting 421 novel variants in our clinical database using these verified criteria. Thirty-two out of 56 previously reported pathogenic (P) variants had convincing evidence for pathogenicity. These variants are either null variants, well-known disease-causing variants, or have robust functional data or strong phenotypic correlation with heteroplasmy levels. Based on our criteria, 65.7% (730/1111) of variants of unknown significance (VUS) were re-classified as benign (B) or likely benign (LB), and one variant was scored as likely pathogenic (LP). Furthermore, using our criteria we classified 2, 12, and 23 as P, LP, and LB, respectively, among 421 novel variants. The remaining stayed as VUS (91.2%). Appropriate interpretation of mt-mRNA variants is the basis for clinical diagnosis and genetic counseling. Mutation type, heteroplasmy levels in different tissues of the probands and matrilineal relatives, in silico predictions, population data, as well as functional studies are key points for pathogenicity assessments. This article is protected by copyright. All rights reserved.

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