脾臓摘出は、肝線維化の際にERK1/2経路を活性化することで、肝マクロファージのLy6C表現型を増強する

Splenectomy enhances the Ly6C phenotype in hepatic macrophages by activating the ERK1/2 pathway during liver fibrosis.

• Zhongqiang Zheng
• Huan Wang
• Liang Li
• Shaoying Zhang
• Chunyan Zhang
• Hailong Zhang
• Fanpu Ji
• Xi Liu
• Kai Zhu
• Guangyao Kong
• Zongfang Li

抄録

背景と目的:

脾臓摘出術は肝線維化を減衰させることが報告されている。また、Ly6CやLy6Cを含む浸潤性マクロファージの表現型遷移が肝線維化に重要な役割を果たしている。しかし、脾臓がマクロファージの表現型転換を調節できるかどうか、またその根底にあるメカニズムは未だに不明である。

BACKGROUND AND AIM: Splenectomy has been reported to attenuate liver fibrosis. In addition, phenotype transitions of infiltrating macrophages, including Ly6C and Ly6C, play an essential role in the liver fibrosis. However, whether the spleen can regulate the phenotype switch of macrophages and the underlying mechanism still remain unclear.

方法:

マウスの慢性肝線維化を四塩化炭素の腹腔内注射で誘導した。肝線維化の間、マクロファージの枯渇の有無にかかわらず、脾臓摘出術または偽手術を行った。肝線維化およびLy6CおよびLy6Cマクロファージの割合を分析した。ERK1/2シグナルのウェスタンブロッティングを単離したマクロファージで行い、表現型移行の基礎となるメカニズムを調べた。RAW264.7細胞を、ERK1/2インヒビターであるSCH772984のプレインキュベーションの有無にかかわらず、肝臓全細胞調整培地で刺激し、RAW264.7細胞の表現型転換を調べた。インビボでは、脾臓摘出マウスにSCH772984の腹腔内注射を行い、肝浸潤マクロファージの表現型スイッチを試験した。

METHODS: Chronic liver fibrosis in mice was induced by intraperitoneal injection with carbon tetrachloride. Splenectomy or sham operation was performed with or without depletion of macrophages during liver fibrosis. Liver fibrosis and the proportion of Ly6C and Ly6C macrophages were analyzed. Western blotting of ERK1/2 signals was performed in isolated macrophages to investigate the underlying mechanism of phenotype transition. RAW264.7 cells were stimulated by liver total cells conditioned medium with or without preincubation of SCH772984, the ERK1/2 inhibitor, and the phenotype switch of RAW264.7 cells was examined. In vivo, intraperitoneal injection of SCH772984 was performed on the splenectomy mice and the phenotype switch of liver infiltrating macrophages was tested.

結果:

脾臓摘出術は肝臓の炎症と線維化を緩和し、線維化肝臓では浸潤性マクロファージのLy6C表現型への切り替えを促進した。同時にマクロファージではp-ERK1/2発現がアップレギュレートされていた。さらに、脾臓摘出術は、in vivoとin vitroの両方でLy6Cマクロファージの割合を増加させ、Ly6Cマクロファージの割合を減少させたが、SCH772984によって逆転した。

RESULTS: Splenectomy alleviated the liver inflammation and fibrosis and also promoted the phenotypic switch of infiltrating macrophages to a Ly6C phenotype in fibrotic liver. The p-ERK1/2 expression was upregulated in macrophages at the same time. Furthermore, splenectomy increased the percentage of Ly6C macrophages and decreased the percentage of Ly6C macrophages both in vivo and in vitro, which was reversed by SCH772984.

結論:

脾臓摘出術は肝線維化と炎症の両方を減衰させ、肝線維化時にはERK1/2経路を活性化することで浸潤マクロファージの抗炎症性Ly6C表現型への切り替えを促進する。

CONCLUSIONS: Splenectomy attenuates both the liver fibrosis and inflammation, and promotes the phenotype switch of infiltrating macrophages to an anti-inflammatory Ly6C phenotype by activating the ERK1/2 pathway during liver fibrosis.

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