プロテアソーム活性の変化は、パーキンソン病のSNpcドーパミン作動性ニューロンの特異的な脆弱性を低下させるのか？

Does altering proteasomal activity and trafficking reduce the arborization mediated specific vulnerability of SNpc dopaminergic neurons of Parkinson's disease?

• Smitha Bhaskar
• Jeevan Gowda
• Jyothi Prasanna
• Anujith Kumar

抄録

パーキンソン病（PD）は、遅発性の変性神経疾患であり、世界の総人口の1％が罹患している神経疾患の中で第2位に位置しています。本疾患の主な原因は、中脳の腹側索野（VTA）領域ではなく、大脳下垂体黒質部（SNpc）のドーパミン作動性（DA）ニューロンの機能低下にあると考えられています。このような変性感受性の違いは、主にSNpcとVTAのDAニューロンに存在する形態学的、分子学的、電気生理学的な不均一性に起因していると考えられる。SNpcのDAニューロンは、VTAのDAニューロンと比較して、長距離軸索のアーボレーションやシナプスの数が多いため、より脆弱であると考えられています。このような軸索形成が減少すると、DAニューロンはPDのリスクが低下することが研究で示されている。よく知られている基礎となる2つのメカニズムは以下の通りである。 a) 軸索形成はエネルギーを必要とするプロセスであるため、生物エネルギーの要求を満たすために軸索末端へのミトコンドリアの再分配が増加する b) 軸索先端における軸索促進因子の安定化は、軸索形成プロセスを促進するために不可欠な要素である。これら2つのプロセスのいずれかを阻害することで、SNpc DAニューロンの変性が緩和されると考えられます。このようなアーボライジング因子の安定性を低下させ、SNpc DA ニューロンの回復力を高めるためには、プロテアソームの軸索末端への前向性輸送に依存したリクルートを活性化することが最も好ましいアプローチの一つであると考えている。このようなプロテアソームの活性化と軸索先端への移動を理解することで、PDの神経変性の進行を理解し、新たな治療戦略を提供できる可能性がある。

Parkinson's disease (PD) is a late-onset degenerative neuronal disorder and stands second among the neurological disorders with 1% of the total world population being affected. The disease originates majorly due to compromised function of the dopaminergic (DA) neurons in the Substantia Nigra pars compacta (SNpc), but not the ventral tegmental area (VTA) region of the midbrain. The differential susceptibility for degeneration is majorly attributed to morphological, molecular, and electrophysiological heterogeneity existing in DA neurons of SNpc and VTA. Long-range axonal arborization and a higher number of synapses in SNpc DA neurons make it more vulnerable compared to VTA DA neurons. Studies have shown that a decrease in such axonal arborization places DA neurons at decreased risk in PD. The two well established underlying mechanisms are a) As arborization is an energy-demanding process, increased redistribution of mitochondria to the axonal terminals occurs to satisfy the bioenergetic requirement b) The stabilization of axon-promoting factors at the axonal tip is an essential component for enhancing the arborization process. Interfering with any of these two processes would probably alleviate the degeneration of SNpc DA neurons. To accomplish the decreased stability of arborizing factors and thereby increase the resilience of SNpc DA neurons, we hypothesize the activation of anterograde transport-dependent recruitment of proteasomes to axon terminals as one of the most favorable approaches. Understanding this putative avenue of enhancing proteasomal activity and migration to the axonal tip could provide insight into the progression of neurodegeneration in PD and possibly offer a novel therapeutic strategy.

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