強膜HIF-1αは、ヒト近視発症における遺伝的・環境的相互作用の顕著な調節因子候補である

Scleral HIF-1α is a prominent regulatory candidate for genetic and environmental interactions in human myopia pathogenesis.

• Fei Zhao
• Dake Zhang
• Qingyi Zhou
• Fuxin Zhao
• Mingguang He
• Zhenglin Yang
• Yongchao Su
• Ying Zhai
• Jiaofeng Yan
• Guoyun Zhang
• Anquan Xue
• Jing Tang
• Xiaotong Han
• Yi Shi
• Yun Zhu
• Tianzi Liu
• Wenjuan Zhuang
• Lulin Huang
• Yaqiang Hong
• Deng Wu
• Yingxiang Li
• Qinkang Lu
• Wei Chen
• Shiming Jiao
• Qiongsi Wang
• Nethrajeith Srinivasalu
• Yingying Wen
• Changqing Zeng
• Jia Qu
• Xiangtian Zhou

抄録

背景:

近視は、遺伝と環境刺激の相互作用を理解するのに適したモデルである。ここでは、近視の進行に影響を与える生物学的プロセスを解剖しています。

BACKGROUND: Myopia is a good model for understanding the interaction between genetics and environmental stimuli. Here we dissect the biological processes affecting myopia progression.

方法:

ヒト遺伝子解析。(1)高近視（屈折率≦-6ディオプター[D]）の593人の新ゲノムワイド関連研究（GWAS）データの遺伝子セット解析（GSA）、(2)高近視トリオファミリー45家族の全ゲノムシークエンシングにより同定されたde novo変異を有する196遺伝子の過剰発現解析（ORA）、(3)以前に報告された284の近視リスク遺伝子のORA。近視の発生過程における遺伝的・環境的相互作用を媒介するシグナル伝達経路がどのような役割を果たしているのかをin vivoおよびin vitroで検討した。

METHODS: Human Genetic Analyses: (1) gene set analysis (GSA) of new genome wide association study (GWAS) data for 593 individuals with high myopia (refraction ≤ -6 diopters [D]); (2) over-representation analysis (ORA) of 196 genes with de novo mutations, identified by whole genome sequencing of 45 high-myopia trio families, and (3) ORA of 284 previously reported myopia risk genes. Contributions of the enriched signaling pathways in mediating the genetic and environmental interactions during myopia development were investigated in vivo and in vitro.

結果:

3つの遺伝子解析はすべて、アンフェタミン中毒、細胞外マトリックス(ECM)受容体相互作用、神経活性リガンド-受容体相互作用、アクチン細胞骨格経路の調節を含む4つのKEGGシグナル伝達経路の有意な濃縮を示した。極めて高い近視（屈折≤-10D）を有する個人において、GWASデータのGSAにより、HIF-1αシグナル伝達経路が有意に濃縮されていることが明らかになった。ヒト強膜線維芽細胞を用いて、濃縮された経路のタンパク質-タンパク質相互作用ネットワーク内の主要な結節遺伝子をサイレンシングすることで、低酸素誘発性の筋線維芽細胞のトランス分化の増加に拮抗した。マウスでは、強膜HIF-1αのダウンレギュレーションは遠視をもたらしたが、アップレギュレーションは近視をもたらした。ヒトでは、近視の危険因子である仕事の近くでは脈絡膜血流が有意に低下し、強膜低酸素症を引き起こす可能性があることがわかった。

RESULTS: All three genetic analyses showed significant enrichment of four KEGG signaling pathways, including amphetamine addiction, extracellular matrix (ECM) receptor interaction, neuroactive ligand-receptor interaction, and regulation of actin cytoskeleton pathways. In individuals with extremely high myopia (refraction ≤ -10 D), the GSA of GWAS data revealed significant enrichment of the HIF-1α signaling pathway. Using human scleral fibroblasts, silencing the key nodal genes within protein-protein interaction networks for the enriched pathways antagonized the hypoxia-induced increase in myofibroblast transdifferentiation. In mice, scleral HIF-1α downregulation led to hyperopia, whereas upregulation resulted in myopia. In human subjects, near work, a risk factor for myopia, significantly decreased choroidal blood perfusion, which might cause scleral hypoxia.

解釈:

我々の研究では、HIF-1αシグナル伝達経路が遺伝的要因と環境要因の相互作用を媒介してヒトの近視を促進していることが示唆された。

INTERPRETATION: Our study implicated the HIF-1α signaling pathway in promoting human myopia through mediating interactions between genetic and environmental factors.

資金提供:

中国国立自然科学財団の助成金、浙江省の自然科学財団。

FUNDING: National Natural Science Foundation of China grants; Natural Science Foundation of Zhejiang Province.

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