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グアノシン＋ケタミンの亜閾値投与により、コルチコステロンによるうつ病モデルマウスにおいて、抗うつ薬様効果が得られることを明らかにした。GR/NF-κB/IDO-1 シグナルの役割
Subthreshold doses of guanosine plus ketamine elicit antidepressant-like effect in a mouse model of depression induced by corticosterone: Role of GR/NF-κB/IDO-1 signaling.
PMID: 32652267 DOI: 10.1016/j.neuint.2020.104797.
抄録
補完的治療は、第一選択薬に部分的な制限がある場合、特に抗うつ薬の用量削減を可能にすることにより、最良の第二選択であると考えられている。ケタミンには有意なノックオン効果があることを考慮して、本研究では、コルチコステロン（CORT）誘発性うつ病動物モデルにおいて、サブスレッショルド用量のケタミン＋グアノシンを単回投与した場合の効果と、抗炎症経路および抗酸化経路の役割を検討した。CORT 投与（20 mg/kg、p.o.、21 日間）により、尾部懸垂試験（TST）における不動時間とスプラッシュ試験（SPT）におけるグルーミング潜時が増加し、SPT におけるグルーミングの総時間が短縮された。これらの行動変化は、海馬スライスの生存率の低下、核内因子カッパB（NF-κ）の免疫含量の上昇を伴っていた。B）およびインドレアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ1（IDO-1）、およびグルココルチコイド受容体（GR）、グルタミン酸トランスポーター（GLT-1）、核内因子-エリスロイド2関連因子2（Nrf2）、およびヘムオキシゲナーゼ1（HO-1）の免疫含量の低下を海馬で示した。また、CORTは海馬でチオレドキシン還元酵素活性を低下させ、海馬と前頭前野の両方でグルタチオン還元酵素活性と非タンパク質チオール濃度を低下させた。また、CORT投与マウスの海馬と前頭前野では、マロンジアルデヒドとプロテインカルボニルの含有量の上昇も観察された。注目すべきは、ケタミン（0.1 mg/kg、i.p.）とグアノシン（0.01 mg/kg、p.o.）の単回投与は、CORTによって誘導される抑うつ様行動と海馬スライスの障害を減衰させたことである。これらの薬剤の併用投与により得られた行動反応は、海馬 GR、NF-κB、IDO-1、GLT-1 免疫染色体における CORT 誘発性の分子変化の再確立と並行していました。さらに、CORT 誘発による抗酸化酵素活性および酸化ストレスマーカーの変化は、ケタミン＋グアニン処理により部分的に回復した。以上のことから、グアノシンは、うつ病で上昇する炎症性および酸化性マーカーに対するケタミンの効果を増強する可能性があることが示唆された。
Augmentative treatment is considered the best second-option when a first-choice drug has partial limitations, particularly by allowing antidepressant dose reduction. Considering that ketamine has significant knock-on effects, this study investigated the effects of single coadministration with subthreshold doses of ketamine plus guanosine in a corticosterone (CORT)-induced animal model of depression and the role of anti-inflammatory and antioxidant pathways. CORT administration (20 mg/kg, p.o., for 21 days) increased the immobility time in the tail suspension test (TST) and the grooming latency in the splash test (SPT), as well as reduced the total time of grooming in the SPT. These behavioral alterations were accompanied by impaired hippocampal slices viability, elevated immunocontent of nuclear factor-kappa B (NF-κB) and indoleamine-2,3-dioxygenase 1 (IDO-1), and reduced immunocontent of glucocorticoids receptor (GR), glutamate transporter (GLT-1), nuclear factor-erythroid 2-related factor 2 (Nrf2), and heme oxygenase-1 (HO-1) in the hippocampus. CORT also decreased the thioredoxin reductase activity in the hippocampus, while reduced the glutathione reductase activity and non-protein thiols levels in both hippocampus and prefrontal cortex. In addition, elevated content of malondialdehyde and protein carbonyl was also observed in the hippocampus and prefrontal cortex of CORT-treated mice. Of note, a single administration of ketamine (0.1 mg/kg, i.p.) plus guanosine (0.01 mg/kg, p.o.) attenuated the depressive-like behavior and hippocampal slices impairments induced by CORT. The behavioral response obtained by the combined administration of these drugs was paralleled by the reestablishment of the CORT-induced molecular alterations on hippocampal GR, NF-κB, IDO-1, and GLT-1 immunocontent. Moreover, CORT-induced alterations on the antioxidant enzyme activity and oxidative stress markers were partially restored by ketamine plus guanosine treatment. Taken together, these findings suggest that guanosine might potentiate the effects of ketamine on inflammatory and oxidative markers that are elevated in depression.
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