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多発性骨髄腫におけるゲノム不安定性
Genome instability in multiple myeloma.
PMID: 32651540 DOI: 10.1038/s41375-020-0921-y.
抄録
多発性骨髄腫（MM）は、血漿細胞のクローン性増殖と不均一なゲノム景観を特徴とする不治の血漿細胞悪性腫瘍である。染色体不安定性（CIN）によるコピー数や構造変化は、多発性骨髄腫の共通の特徴である。このレビューでは、CINによって引き起こされる一次的および二次的な遺伝的事象が、悪性形質細胞のゲノム全体にわたる不安定性の増大にどのように寄与しうるかを説明する；特定のドライバーとなるゲノム事象に焦点を当て、それらが細胞周期チェックポイントをどのように阻害し、増殖の促進を促すかを説明する。また、クロモトリプシスやクロモプレキシなどの他の形態のCINについての知見も提供しています。腫瘍の微小環境が骨髄腫細胞の染色体不安定性のさらなる増加にどのように寄与しているかを評価する。最後に、特定のMM患者における高い突然変異率とゲノム不安定性の原因となっている特定の変異シグネチャーの役割を明らかにする。我々は、多発性骨髄腫およびその前駆状態におけるCINを評価することは、症状の進行や再発のリスクを予測し、将来の治療標的を特定するのに役立つ可能性があることを示唆している。
Multiple myeloma (MM) is an incurable plasma cell malignancy characterized by clonal proliferation of plasma cells and a heterogenous genomic landscape. Copy number and structural changes due to chromosomal instability (CIN) are common features of MM. In this review, we describe how primary and secondary genetic events caused by CIN can contribute to increased instability across the genome of malignant plasma cells; with a focus on specific driver genomic events, and how they interfere with cell-cycle checkpoints, to prompt accelerated proliferation. We also provide insight into other forms of CIN, such as chromothripsis and chromoplexy. We evaluate how the tumor microenvironment can contribute to a further increase in chromosomal instability in myeloma cells. Lastly, we highlight the role of certain mutational signatures in leading to high mutation rate and genome instability in certain MM patients. We suggest that assessing CIN in MM and its precursors states may help improve predicting the risk of progression to symptomatic disease and relapse and identifying future therapeutic targets.