BDNFの過剰発現は線条体神経細胞のD3受容体レベルを増加させ、D1受容体アゴニスト誘発性ジスキネジアを悪化させる

BDNF Overexpression Increases Striatal D3 Receptor Level at Striatal Neurons and Exacerbates D1-Receptor Agonist-Induced Dyskinesia.

• Simona Scheggi
• Francesca Rossi
• Sara Corsi
• Silvia Fanni
• Elisabetta Tronci
• Congiu Ludovica
• Romina Vargiu
• Carla Gambarana
• Ana Muñoz
• Roberto Stancampiano
• Anders Bjorklund
• Manolo Carta

抄録

背景:

最近、アデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターによる脳由来神経栄養因子（BDNF）の線条体過剰発現が、6-OHDA損傷ラットのL-DOPA誘発性ジスキネジア（LID）を悪化させることを示した。その結果、L-DOPA誘発性ジスキネジア（LID）を悪化させたラットでは、線条体のセロトニン作動性端末が広範囲に芽生えており、LID感受性の増加を説明していた。

BACKGROUND: We recently showed that striatal overexpression of brain derived neurotrophic factor (BDNF) by adeno-associated viral (AAV) vector exacerbated L-DOPA-induced dyskinesia (LID) in 6-OHDA-lesioned rats. An extensive sprouting of striatal serotonergic terminals accompanied this effect, accounting for the increased susceptibility to LID.

目的:

我々は、BDNFの効果がLIDに限定されているのか、それともD1受容体アゴニストによって誘発されるジスキネジアにまで拡大しているのかを調べることを目的とした。

OBJECTIVE: We set to investigate whether the BDNF effect was restricted to LID, or extended to dyskinesia induced by direct D1 receptor agonists.

方法:

一方的に6-OHDA損傷ラットは、BDNFの過剰発現を誘導するためにAAVベクターの線条体注射を受けた。8週間後、動物は低用量のSKF82958（0.02"Zs_200A"mg/kg s.c.）を毎日投与され、ジスキネジアの発現を評価した。実験終了時には、線条体においてD1受容体とD3受容体の発現量とD1受容体依存性シグナル伝達経路を測定した。

METHODS: Unilaterally 6-OHDA-lesioned rats received a striatal injection of an AAV vector to induce BDNF overexpression. Eight weeks later, animals received daily treatments with a low dose of SKF82958 (0.02 mg/kg s.c.) and development of dyskinesia was evaluated. At the end of the experiment, D1 and D3 receptors expression levels and D1 receptor-dependent signaling pathways were measured in the striatum.

結果:

BDNF過剰発現は、SKF82958により誘発されたジスキネジアをGFP群と比較して有意に悪化させ、線条体レベルでのD3受容体の発現を増加させたが、対照的にD1受容体レベルには影響を与えなかった。BDNF過剰発現の線条体において、SKF82958の投与は、D1-D3受容体の共免疫沈降レベルの増加、およびThr34 DARPP-32およびERK1/2のリン酸化レベルの増加をもたらした。

RESULTS: BDNF overexpression induced significant worsening of dyskinesia induced by SKF82958 compared to the GFP group and increased the expression of D3 receptor at striatal level, even in absence of pharmacological treatment; by contrast, D1 receptor levels were not affected. In BDNF-overexpressing striata, SKF82958 administration resulted in increased levels of D1-D3 receptors co-immunoprecipitation and increased phosphorylation levels of Thr34 DARPP-32 and ERK1/2.

結論:

本研究では、BDNF、D3受容体、D1-D3受容体間の密接な相互作用が、6-OHDA遺伝子改変ラットのジスキネジア感受性の増加に関与していることを明らかにした。また、D1/D3受容体の相互作用はジスキネジアの出現の背景にある分子変化を促進する上で重要な役割を果たしている可能性が示唆された。

CONCLUSION: Here we provide evidence for a functional link between BDNF, D3 receptors and D1-D3 receptor close interaction in the augmented susceptibility to dyskinesia in 6-OHDA-lesioned rats. We suggest that D1/D3 receptors interaction may be instrumental in driving the molecular alterations underlying the appearance of dyskinesia; its disruption may be a therapeutic strategy for treating dyskinesia in PD patients.