Disabled homolog 2 は、腫瘍関連マクロファージの転移促進活性を制御している

The Disabled homolog 2 controls pro-metastatic activity of tumor-associated macrophages.

• Ilaria Marigo
• Rosalinda Trovato
• Francesca Hofer
• Vincenzo Ingangi
• Francesco DE Sanctis
• Stefano Ugel
• Stefania Cane
• Anna Simonelli
• Alessia Lamolinara
• Manuela Iezzi
• Matteo Fassan
• Massimo Rugge
• Federico Boschi
• Giulia Borile
• Thomas Eisenhaure
• Siranush Sarkizova
• David Lieb
• Nir Hacohen
• Luca Azzolin
• Stefano Piccolo
• Rita Lawlor
• Aldo Scarpa
• Luisa Carbognin
• Emilio Bria
• Silvio Bicciato
• Peter J Murray
• Vincenzo Bronte

抄録

腫瘍関連マクロファージ（TAM）は、細胞外マトリックス（ECM）のリモデリングと転移の進行を制御しており、がん関連死の主な原因となっている。我々は、無効化された2マイトジェン応答性リン酸化タンパク質（DAB2）が腫瘍浸潤性マクロファージに高発現しており、その遺伝的アブレーションが肺転移形成を有意に阻害することを明らかにした。DAB2を発現するTAMは、主に腫瘍浸潤前面に沿って局在し、インテグリンのリサイクル、ECMリモデリング、三次元マトリックス内での方向性移動に関与しています。DAB2+マクロファージは、転写因子Yes-Associated Proteinを必要とするメカノセンス経路により、がん細胞の浸潤拡散をエスコートしている。ヒト小葉状乳癌および胃癌では、DAB2+ TAMsは臨床転帰の不良さと相関し、DAB2は癌患者の層別化のための潜在的な予後バイオマーカーであることが明らかになった。したがって、DAB2 は TAM の転移促進活性の中心的な役割を果たしている。

Tumor-associated macrophages (TAMs) are regulators of extracellular matrix (ECM) remodeling and metastatic progression, the main cause of cancer-associated death. We found that disabled 2 mitogen-responsive phosphoprotein (DAB2) is highly expressed in tumor-infiltrating TAMs and its genetic ablation significantly impairs lung metastasis formation. DAB2-expressing TAMs, mainly localized along the tumor invasive front, participate in integrin recycling, ECM remodeling and directional migration in a tridimensional matrix. DAB2+ macrophages escort the invasive dissemination of cancer cells by a mechanosensing pathway requiring the transcription factor Yes-Associated Protein. In human lobular breast and gastric carcinomas, DAB2+ TAMs correlated with a poor clinical outcome, identifying DAB2 as potential prognostic biomarker for cancer patient stratification. DAB2 is therefore central for the pro-metastatic activity of TAMs.

Copyright ©2020, American Association for Cancer Research.