シノモルガスクの肝臓および小腸におけるエストラジオールおよびセロトニンに対するUDP-グルクロノシル転移酵素活性の地域分布

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Drug Metab. Pharmacokinet..2020 May;S1347-4367(20)30367-0. doi: 10.1016/j.dmpk.2020.05.005.Epub 2020-05-30.

シノモルガスクの肝臓および小腸におけるエストラジオールおよびセロトニンに対するUDP-グルクロノシル転移酵素活性の地域分布

Regional distributions of UDP-glucuronosyltransferase activities toward estradiol and serotonin in the liver and small intestine of cynomolgus macaques.

Yasuharu Nakanishi
Yasuhiro Uno
Hiroshi Yamazaki

PMID: 32651149 DOI: 10.1016/j.dmpk.2020.05.005.

抄録

シノモルガスクは非ヒト霊長類であり、医薬品開発時の薬物代謝研究によく用いられている。しかし、必須の薬物代謝酵素であるUDP-グルクロン酸転移酵素（UGT）の肝臓や小腸における局在については、これまで十分な研究がなされていませんでした。本研究では、ヒトUGTの代表的なプローブ基質を用いて、肝臓（5葉）および小腸（十二指腸および空腸近位部から回腸遠位部までの6切片）のUGT活性を解析した。7-ヒドロキシクマリン、エストラジオール、セロトニン、プロポフォール、およびジドブジン。肝臓では、すべての基質に対するUGT活性が検出され、その活性レベルは、試験したシノモルグザルのすべての肝葉で類似していた。一方、小腸では、すべての基質に対する UGT 活性が検出されたが、そのレベルは一般的に空腸から回腸に向かって減少した。エストラジオール3-O-グルクロン酸転移酵素とセロトニンO-グルクロン酸転移酵素（主にUGT1A酵素）の局在は肝臓と小腸で異なるようである。これらの結果を総合すると、シノモルグザルでは、UGT1Aは小腸では異なる局在性を示しているが、肝臓では比較的均一に分布していることが示唆される。

The cynomolgus macaque is a nonhuman primate species that is often used in drug metabolism studies during drug development. However, the localization of UDP-glucuronosyltransferases (UGTs), essential drug-metabolizing enzymes, has not been fully investigated in the liver and small intestine of cynomolgus macaques. In this study, UGT activities were analyzed in liver (five lobes) and small intestine (the duodenum and six sections from the proximal jejunum to the distal ileum) using typical probe substrates of human UGTs: 7-hydroxycoumarin, estradiol, serotonin, propofol, and zidovudine. In liver, UGT activities with respect to all substrates were detected, and the activity levels were similar in all liver lobes of the cynomolgus macaques tested. In contrast, in the small intestine, UGT activities toward all substrates were detected, but their levels generally decreased from jejunum to ileum in cynomolgus macaques. The localization of estradiol 3-O-glucuronosyltransferases and serotonin O-glucuronosyltransferases (which are mainly UGT1A enzymes) appear to be different in liver and small intestine. These results collectively suggest that, in cynomolgus macaques, UGT1As are differentially localized in the small intestine but are relatively homogeneously distributed in the liver.