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PRRT2イタリア人患者における臨床スペクトルと遺伝子型-フェノタイプの相関
Clinical spectrum and genotype-phenotype correlations in PRRT2 Italian patients.
PMID: 32651081 DOI: 10.1016/j.ejpn.2020.06.005.
抄録
Prrt2は、軸索および前シナプス領域で発現する神経細胞特異的なタンパク質であり、シナプス神経伝達物質の放出および内在性興奮性の調節に関与している。PRRT2の変異は、てんかん、運動障害、片麻痺性片頭痛を含む常染色体優性発作性神経疾患のスペクトルを引き起こし、不完全な浸透性と可変性の発現を示す。てんかんおよび/または発作性運動障害（PKD）を有するイタリア人患者のコホートにおけるPRRT2の診断率を評価し，遺伝子型とフェノタイプの相関を評価した．臨床データは構造化質問票を用いて収集した。55例中27例（49.1％）のプロバンドがPRRT2ヘテロ接合型の病原性変異を有しており、そのうち6例は既知の遺伝子型、1例は新規のミスセンス変異であった。生後1年目からてんかんを発症している家族歴やPKDは、PRRT2の病原性変異体を強く示唆していた。PRRT2の病原性変異を持つてんかん患者は、PRRT2陰性のてんかん患者と比較して、発作の発症が早く、クラスターの頻度が高かった。さらに、我々は、発症年齢が非典型的な小児期発症てんかんや幼児期発症PKDなどのPRRT2病原性変異体を持つ患者も同定した。しかしながら、特定のPRRT2遺伝子型と臨床症状との間に明確な相関関係がないこと、および無症候性キャリアの発生率が高いことから、PRRT2関連疾患の発現率を調節するための付加的な因子の関与が示唆される。最後に、我々の研究は、実験的神経科学から明らかになってきたPRRT2遺伝子の多面的で多面的な生理的役割を支持するものである。
Prrt2 is a neuron-specific protein expressed at axonal and pre-synaptic domains, involved in synaptic neurotransmitter release and modulation of intrinsic excitability. Mutations in PRRT2 cause a spectrum of autosomal dominant paroxysmal neurological disorders including epilepsy, movement disorders, and hemiplegic migraine and show incomplete penetrance and variable expressivity. We assessed the diagnostic rate of PRRT2 in a cohort of Italian patients with epilepsy and/or paroxysmal kinesigenic dyskinesia (PKD) and evaluated genotype-phenotype correlations. Clinical data were collected using a structured questionnaire. Twenty-seven out of 55 (49.1%) probands carried PRRT2 heterozygous pathogenic variants, including six previously known genotypes and one novel missense mutation. A family history of epilepsy starting in the first year of life and/or PKD was strongly suggestive of a PRRT2 pathogenic variant. Epilepsy patients harbouring PRRT2 pathogenic variants showed earlier seizure onset and more frequent clusters compared with PRRT2-negative individuals with epilepsy. Moreover, we did also identify individuals with PRRT2 pathogenic variants with atypical age at onset, i.e. childhood-onset epilepsy and infantile-onset PKD. However, the lack of a clear correlation between specific PRRT2 genotypes and clinical manifestations and the high incidence of asymptomatic carriers suggest the involvement of additional factors in modulating expressivity of PRRT2-related disorders. Finally, our study supports the pleiotropic and multifaceted physiological role of PRRT2 gene which is emerging from experimental neuroscience.
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