単純ヘルペスウイルスの免疫回避タンパク質ICP47（US12）の新規転写制御配列と因子の解析

Novel transcription regulatory sequences and factors of the immune evasion protein ICP47 (US12) of herpes simplex viruses.

• Jun-Ting Cheng
• Ying-Ying Wang
• Lin-Zhong Zhu
• Ying Zhang
• Wen-Qi Cai
• Zi-Wen Han
• Yang Zhou
• Xian-Wang Wang
• Xiao-Chun Peng
• Ying Xiang
• Hui-Yu Yang
• Shu-Zhong Cui
• Zhaowu Ma
• Bing-Rong Liu
• Hong-Wu Xin

抄録

背景:

単純ヘルペスウイルス（HSV）は脳炎を引き起こす可能性がある。即時初期遺伝子US12によってコードされるその感染細胞ポリペプチド47（ICP47）は、免疫逃避を促進する。ICP47は、臨床的に承認されたオンコロイド性HSV（oHSV）T-Vecにおいて改変された。しかし，HSV US12の転写制御配列（TRS）と転写制御因子（TRF）はほとんど報告されていない．

BACKGROUND: Herpes simplex virus (HSV) can cause encephalitis. Its infected cell polypeptide 47 (ICP47), encoded by immediate-early gene US12, promotes immune escape. ICP47 was modified in the clinically approved oncolytic HSV (oHSV) T-Vec. However, transcription regulatory sequence (TRS) and transcription regulatory factor (TRF) of HSV US12 are seldom reported.

方法:

これまでに，我々の研究室では，中国北京で口腔ヘルペス患者の男性からHSV-1-LXMWと名付けられた新しいHSV株を分離した．最初に，遺伝的関係を分析するために遺伝樹を使用した．HSV-1-LXMWのUS12 TRSおよびTRFは予測ソフトウェアの使用によって発見された。第二に、多配列比較解析による検証の結果、HSV US12遺伝子の上流のDNA配列に保存領域が含まれていることがわかった。最後に、文献検索の結果、転写因子の発現はHSV-1およびHSV-2の組織親和性と関連していることが示され、HSV生物学およびオンコロイドウイルス（OVs）療法の転写制御の新しい理解を高めることができた。

METHODS: Previously, our laboratory isolated a new HSV strain named HSV-1-LXMW from a male patient with oral herpes in Beijing, China. Firstly, the genetic tree was used to analyze its genetic relationship. The US12 TRS and TRF in HSV-1-LXMW were found by using predictive software. Secondly, the further verification by the multi-sequence comparative analysis shown that the upstream DNA sequence of HSV US12 gene contained the conserved region. Finally, the results of literature search shown that the expression of transcription factors was related to the tissue affinity of HSV-1 and HSV-2, so as to increase the new understanding of the transcriptional regulation of HSV biology and oncolytic virus (OVs) therapy.

結果:

ここでは、我々が発見した新しいHSV-1-LXMWの転写調節領域の配列と、HSV-1-CR38およびHSV-1-17との密接な関係を報告した。重要なことは、HSV US12の8種類の新規TRSとTRFを初めて同定し、それらがHSV-1 (c-Rel, Elk-1, Pax-4)、HSV-2 (Oct-1, CF2-II, E74A, StuAp)、または両方のHSV (HNF-4)の間で保存されていることを明らかにしたことである。TRFのc-RelおよびOct-1は、それぞれHSV感染時の免疫逃避およびウイルス複製において生物学的に機能している。

RESULTS: Here we reported the transcriptional regulation region sequence of our new HSV-1-LXMW, and its close relationship with HSV-1-CR38 and HSV-1-17. Importantly we identified eight different kinds of novel TRSs and TRFs of HSV US12 for the first time, and found they are conserved among HSV-1 (c-Rel, Elk-1, Pax-4), HSV-2 (Oct-1, CF2-II, E74A, StuAp) or both HSVs (HNF-4). The TRFs c-Rel and Oct-1 are biologically functional respectively in immune escape and viral replication during HSV infection.

結論:

これらの知見は、HSVの生物学、感染症、免疫、およびoHSVの研究に重要な意味を持っている。

CONCLUSIONS: Our findings have important implication to HSV biology, infection, immunity and oHSVs.