桑の葉由来の新規なプロテインチロシンホスファターゼ1B阻害剤ゲラニル化フラボノイドがインスリン抵抗性を改善する

A novel protein tyrosine phosphatase 1 B inhibitor-geranylated flavonoid from mulberry leaves ameliorates insulin resistance.

• Sheng-Li Niu
• Zhi-Fan Tong
• Yu Zhang
• Tian-Lin Liu
• Chunlian Tian
• De-Xian Zhang
• Ming-Chun Liu
• Bin Li
• Jinlong Tian

抄録

桑の葉は、血糖降下作用など様々な有益な効果を持つ一般的な野菜です。しかし、その血糖降下作用の根本的なメカニズムは十分に明らかにされていない。本研究では、桑の葉から2つのフラボノイド誘導体、新規ゲラニル化フラボノイド化合物(1)とその構造類似体(2)を単離した。1と2の構造は分光学的解析を用いて解明された。これらの化合物の潜在的な血糖降下作用を調べるために、タンパク質チロシンホスファターゼ1B（PTP1B）に対する調節作用を調べた。化合物1および2は、オレノール酸と比較して、陽性対照であるPTP1B（IC50＝7.94±0.76μM）に対して有意な阻害活性（IC50＝4.53±0.31および10.53±1.76μM）を示した。分子ドッキングにより、1のPTP1Bへの結合部位が予測された。インスリン抵抗性のHepG2細胞において、1は用量依存的にグルコース消費を促進した。さらに、1 は PTP1B/IRS/PI3K/AKT 経路を介してグルコース消費を制御している可能性が示唆された。以上のことから、桑の葉に含まれるゲラニル化フラボノイドはPTP1Bを阻害し、インスリン抵抗性細胞でのグルコース消費を増加させることが示唆された。これらの知見は、桑の葉フラボノイドをグルコース代謝を調節するための栄養補助食品として使用するための重要な基礎を提供する。

Mulberry leaf is a common vegetable with a variety of beneficial effects, such as hypoglycemic activity. However, the underlying mechanism of its hypoglycemic effect have not been fully revealed. In this study, two flavonoid derivatives were isolated from mulberry leaves, a new geranylated flavonoid compound (1) and its structural analogue (2). The structure of 1 and 2 were elucidated using spectroscopic analysis. To study the potential hypoglycemic properties of these compounds, their regulatory effects on protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) were investigated. Compared with oleanolic acid, compounds 1 and 2 showed significant inhibitory activities (IC50 = 4.53 ± 0.31 and 10.53 ± 1.76 μM) against PTP1B, the positive control (IC50 = 7.94 ± 0.76 µM). Molecular docking predicted the binding sites of 1 to PTP1B. In insulin-resistance HepG2 cell, 1 promoted glucose consumption in a dose-dependent manner. Furthermore, western blot and PCR analyses indicated that 1 might regulate glucose consumption through the PTP1B/IRS/PI3K/AKT pathway. In conclusion, geranylated flavonoids in mulberry leaves inhibite PTP1B and increase the glucose consumption in insulin-resistant cells. These findings provide an important basis for the use of mulberry leaf flavonoids as dietary supplement to regulate glucose metabolism.