日本語AIでPubMedを検索
抗がん剤ダブラフェニブはヒト妊娠X受容体の強力な活性化剤である
The Anti-Cancer Drug Dabrafenib Is a Potent Activator of the Human Pregnane X Receptor.
PMID: 32650447 DOI: 10.3390/cells9071641.
抄録
ヒトプレグナンX受容体（hPXR）は、内因性および外因性化合物の多くのセットによって活性化され、解毒酵素や肝臓や消化管の薬物代謝やクリアランスを調節するトランスポーターの制御に重要な役割を果たしています。hPXRはまた、多剤耐性の開発と癌細胞の攻撃性の向上の両方に関与しています。さらに、医薬品によって意図せずに活性化されたhPXRは、薬物と薬物の相互作用を媒介し、重篤な有害事象を引き起こす可能性があります。このような背景から、hPXRやヒト構成性アンドロステイン受容体（hCAR）の活性化が疑われる抗がん剤BRAF阻害剤ダブラフェニブの可能性については、まだ十分な検討がなされていませんでした。その結果、ダブラフェニブはマウスやゼブラフィッシュのPXRやhCARを活性化しないが、参照アゴニストであるSR12813と同様にhPXRを効率的に活性化できることが明らかになった。また、ダブラフェニブは組換えhPXRに結合し、大腸LS174T-hPXR癌細胞およびヒト肝細胞においてhPXR応答遺伝子の発現を誘導し、最終的にLS174T-hPXR細胞の増殖を増加させることを明らかにした。本研究では、異なる細胞技術のパネルを使用することで、新規開発薬のhPXRアゴニスト活性の評価を向上させることが可能であることを明らかにした。
The human pregnane X receptor (hPXR) is activated by a large set of endogenous and exogenous compounds and plays a critical role in the control of detoxifying enzymes and transporters regulating liver and gastrointestinal drug metabolism and clearance. hPXR is also involved in both the development of multidrug resistance and enhanced cancer cells aggressiveness. Moreover, its unintentional activation by pharmaceutical drugs can mediate drug-drug interactions and cause severe adverse events. In that context, the potential of the anticancer BRAF inhibitor dabrafenib suspected to activate hPXR and the human constitutive androstane receptor (hCAR) has not been thoroughly investigated yet. Using different reporter cellular assays, we demonstrate that dabrafenib can activate hPXR as efficiently as its reference agonist SR12813, whereas it does not activate mouse or zebrafish PXR nor hCAR. We also showed that dabrafenib binds to recombinant hPXR, induces the expression of hPXR responsive genes in colon LS174T-hPXR cancer cells and human hepatocytes and finally increases the proliferation in LS174T-hPXR cells. Our study reveals that by using a panel of different cellular techniques it is possible to improve the assessment of hPXR agonist activity for new developed drugs.