非アルコール性脂肪性肝疾患の治療薬候補としてのペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターとその新規リガンド

Peroxisome Proliferator-Activated Receptors and Their Novel Ligands as Candidates for the Treatment of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease.

• Anne Fougerat
• Alexandra Montagner
• Nicolas Loiseau
• Hervé Guillou
• Walter Wahli

抄録

非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）は世界的な健康問題であり、肥満や2型糖尿病との関連性が高い。ステアトーシスはこの病気の初期段階であり、肝細胞に脂質が蓄積することを特徴とし、炎症と様々なレベルの線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）へと進行し、肝硬変や肝細胞癌の発症リスクをさらに高めることがあります。NAFLDの病態は、遺伝的要因と環境要因の相互作用の影響を受け、複数の臓器におけるいくつかの生物学的プロセスが関与しています。現在、NAFLDの治療に有効な治療法はありません。ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）は核内受容体であり、NAFLDで障害される多くの機能（グルコース代謝、脂質代謝、炎症など）を制御している。このように、PPARはNAFLDの臨床的ターゲットとなっている。本総説では、NAFLDの病態、進行、合併症の決定因子とそのメカニズム、および現在採用されている治療戦略について述べる。また、多くの生物学的プロセスにおけるPPARアイソタイプの相補的で明確な役割と、第一世代のPPARアゴニストの効果にも焦点を当てている。最後に、有効性が改善された新規で安全なPPARアゴニストとNAFLDの治療への応用の可能性をレビューします。

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a major health issue worldwide, frequently associated with obesity and type 2 diabetes. Steatosis is the initial stage of the disease, which is characterized by lipid accumulation in hepatocytes, which can progress to non-alcoholic steatohepatitis (NASH) with inflammation and various levels of fibrosis that further increase the risk of developing cirrhosis and hepatocellular carcinoma. The pathogenesis of NAFLD is influenced by interactions between genetic and environmental factors and involves several biological processes in multiple organs. No effective therapy is currently available for the treatment of NAFLD. Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) are nuclear receptors that regulate many functions that are disturbed in NAFLD, including glucose and lipid metabolism, as well as inflammation. Thus, they represent relevant clinical targets for NAFLD. In this review, we describe the determinants and mechanisms underlying the pathogenesis of NAFLD, its progression and complications, as well as the current therapeutic strategies that are employed. We also focus on the complementary and distinct roles of PPAR isotypes in many biological processes and on the effects of first-generation PPAR agonists. Finally, we review novel and safe PPAR agonists with improved efficacy and their potential use in the treatment of NAFLD.