抗癌活性を有する新規ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としてのクマリン系N-ヒドロキシシンナムアミド誘導体の設計、合成および生物学的評価

Design, synthesis and biological evaluation of coumarin-based N-hydroxycinnamamide derivatives as novel histone deacetylase inhibitors with anticancer activities.

• Jiaoli Ding
• Jing Liu
• Zhipeng Zhang
• Jie Guo
• Maojun Cheng
• Yang Wan
• Rikang Wang
• Yuanying Fang
• Zhiyu Guan
• Yi Jin
• Sai-Sai Xie

抄録

ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤として、一連の新規なクマリン系N-ヒドロキシシンナムアミド誘導体を設計・合成した。合成した化合物のほとんどは、ヒト癌細胞株MCF-7, HepG2, HeLa, HCT-116に対して強力なHDAC阻害活性と有意な抗増殖活性を示した。その中で、化合物14fは最も強力なHDAC阻害活性を示し、特にHDAC1に対してはIC値が0.19μMと、SAHA（IC=0.23μM）よりも優れていた。また、HeLa細胞に対して最も強い抗増殖活性を示し、HDAC6と比較してHDAC1に対して26倍以上の選択性を示した。分子ドッキング研究により、化合物14fの2つのアイソフォームへの結合様式が明らかになり、選択性の合理的な説明が得られた。さらに、化合物14fはHeLa細胞において、コロニー形成を阻害し、ヒストンH3のアセチル化レベルを上昇させ、G2/M期におけるアポトーシスと細胞周期停止を誘導した。以上の結果から、化合物14fは、がん治療のための有望なHDAC阻害剤であることが明らかになりました。

A series of novel coumarin-based N-hydroxycinnamamide derivatives were designed and synthesized as histone deacetylase (HDAC) inhibitors. Most of the synthesized compounds showed potent HDAC inhibitory activity and significant antiproliferative activity against human cancer cell lines MCF-7, HepG2, HeLa and HCT-116. Among them, compound 14f displayed the most potent HDAC inhibition, especially against HDAC1 with IC value of 0.19 μM, which was better than that of SAHA (IC = 0.23 μM). It also showed the strongest antiproliferative activity towards HeLa cells and more than 26-fold selectivity for HDAC1 compared with HDAC6. Molecular docking studies revealed the possible binding modes of compound 14f into the two isoforms and provided a reasonable explanation for the selectivity. In addition, compound 14f could inhibit colony formation, upregulate the acetylation level of histone H3, and induce apoptosis and cell cycle arrest at G2/M phase in HeLa cells. Taken together, these results highlighted that compound 14f might be a promising HDAC inhibitor for cancer therapy.

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