前立腺がんにおける乳酸の産生と排出を標的とする

Targeting lactate production and efflux in prostate cancer.

• Andreia Pereira-Nunes
• Susana Simões-Sousa
• Céline Pinheiro
• Vera Miranda-Gonçalves
• Sara Granja
• Fátima Baltazar

抄録

前立腺癌（PCa）は、世界中の男性において最も一般的に診断されている癌である。前立腺癌のスクリーニングと管理については未だ議論の余地があり、そのため、新規分子バイオマーカーの発見が緊急に必要とされている。癌細胞の代謝の変化は癌の特徴として認識されており、癌細胞は酸素の利用可能性に関わらず、高い解糖速度を示し、それに続く乳酸産生を示す。高解糖表現型を維持するために、がん細胞はモノカルボン酸トランスポーターMCT1とMCT4を介して効率的に乳酸を輸出している。PCa細胞の生存率および攻撃性に及ぼす乳酸産生/排出抑制の影響を、原発性腫瘍および転移性PCa細胞株とニワトリ胚性絨毛足膜（CAM）モデルを用いてin vitroおよびex vivoで検討した。その結果、転移性PCa細胞株(DU125)では、局在性前立腺腫瘍由来細胞株(22RV1)と比較して、MCT1/4アイソフォームと解糖関連マーカーの発現レベルが高く、これらのタンパク質は前立腺悪性化を通して異なる発現を示すことが示された。さらに、MCT1/4サイレンシングによる乳酸輸出の阻害は、PCa細胞の増殖と運動性の低下をもたらした。これらの結果を裏付けるために、我々は薬理学的に乳酸産生（LDHの阻害を介して）と乳酸放出（MCTの阻害を介して）を阻害し、in vitroおよびin vivoで癌細胞の増殖を減少させることが観察された。まとめると、我々のデータは、MCT1とMCT4が前立腺腫瘍の進行に重要な役割を果たしており、乳酸産生・放出の阻害がPCa治療の戦略として検討され得ることを示す証拠を提供している。

Prostate cancer (PCa) is the most commonly diagnosed cancer in men worldwide. Screening and management of PCa remain controversial and, therefore, the discovery of novel molecular biomarkers is urgently needed. Alteration in cancer cell metabolism is a recognized hallmark of cancer, whereby cancer cells exhibit high glycolytic rates with subsequent lactate production, regardless of oxygen availability. To maintain the hyperglycolytic phenotype, cancer cells efficiently export lactate through the monocarboxylate transporters MCT1 and MCT4. The impact of inhibiting lactate production/extrusion on PCa cell survival and aggressiveness was investigated in vitro and ex vivo using primary tumor and metastatic PCa cell lines and the chicken embryo chorioallantoic membrane (CAM) model. In this study, we showed the metastatic PCa cell line (DU125) displayed higher expression levels of MCT1/4 isoforms and glycolysis-related markers than the localized prostate tumor-derived cell line (22RV1), indicating these proteins are differentially expressed throughout prostate malignant transformation. Moreover, disruption of lactate export by MCT1/4 silencing resulted in a decrease in PCa cell growth and motility. To support these results, we pharmacological inhibited lactate production (via inhibition of LDH) and release (via inhibition of MCTs) and a reduction in cancer cell growth in vitro and in vivo was observed. In summary, our data provide evidence that MCT1 and MCT4 are important players in prostate neoplastic progression and that inhibition of lactate production/export can be explored as a strategy for PCa treatment.

Copyright © 2020. Published by Elsevier B.V.