アルファシヌクレイン凝集の新規阻害剤を予測するためのFDA承認薬のインシリコ薬物リポジショニング

In silico drug repositioning of FDA-approved drugs to predict new inhibitors for alpha-synuclein aggregation.

• Sedighe Sadat Jafaripour
• Sajjad Gharaghani
• Elmira Nazarshodeh
• Shozeb Haider
• Ali Akbar Saboury

抄録

長期的な神経変性症候群であるパーキンソン病（PD）の特徴の一つは、α-シヌクレイン（α-シヌクレイン）フィブリルの蓄積である。数多くの研究や努力にもかかわらず、α-synタンパク質の凝集を抑制することは未だ課題となっている。この課題を克服するために、我々は、α-synタンパク質の凝集を防止するために使用することができる医薬品を見つけるために、それらの定義された役割に加えて、インシリコファーマコフォアに基づくリポジショニング戦略を提案する。リガンドベースのファーマコフォアモデリングを開発し、感度72％、特異度98％、グッドネススコア約0.7を含むバリデーションパラメータで最適なモデルを選択した。最適モデルは、水素結合ドナー（HBD）、水素結合アクセプター（HBA）の3基、芳香環（AR）の2基を有する。ZINC15データベース内のFDA-Approved reportsを、阻害剤化合物から取り出したファーマコフォアモデルでスクリーニングした。その結果、22件のヒット化合物がパーキンソン治療の有望な候補薬として同定された。その中で注目すべきは、α-syn凝集を阻害したり、パーキンソン病の病態を治療・軽減することが報告されている薬剤が10件あったことである。このモデルを用いて、ZINC、NCIデータベース、ザクロからの天然物を仮想的にスクリーニングした。このスクリーニングの結果は、血液脳関門を横断できない、経口バイオアベイラビリティが低いなどの理由でフィルタリングされた。最後に、ZINCとNCIの2つのデータベースから選択された化合物を組み合わせ、構造的にクラスター化した。残った化合物は28の異なるクラスターに分類され、17の化合物が最終候補として紹介された。

One of the hallmarks of Parkinson's disease (PD), a long-term neurodegenerative syndrome, is the accumulation of alpha-synuclein (α-syn) fibrils. Despite numerous studies and efforts, inhibition of α-syn protein aggregation is still a challenge. To overcome this issue, we propose an in silico pharmacophore-based repositioning strategy, to find a pharmaceutical drug that, in addition to their defined role, can be used to prevent aggregation of the α-syn protein. Ligand-based pharmacophore modeling was developed and the best model was selected with validation parameters including 72 % sensitivity, 98 % specificity and goodness score about 0.7. The optimal model has three groups of hydrogen bond donor (HBD), three groups of hydrogen bond acceptor (HBA), and two aromatic rings (AR). The FDA-Approved reports in the ZINC15 database were screened with the pharmacophore model taken from inhibitor compounds. The model identified 22 hits, as promising candidate drugs for Parkinson's therapy. It is noteworthy that among these, 10 drugs have been reported to inhibition of α-syn aggregation or treat/reduce Parkinson's pathogenesis. This model was used to virtual screen ZINC, NCI databases, and natural products from the pomegranate. The results of this screen were filtered for their inability to cross the blood-brain barrier, poor oral bioavailability, etc. Finally, the selected compounds of two ZINC and NCI databases were combined and structurally clustered. Remained compounds were clustered in 28 different clusters, and the 17 compounds were introduced as final candidates.

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