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MacroH2A1スプライスバリアントによるDNA修復経路選択のエピジェネティック制御がゲノムの安定性を保証する
Epigenetic Regulation of DNA Repair Pathway Choice by MacroH2A1 Splice Variants Ensures Genome Stability.
PMID: 32649884 DOI: 10.1016/j.molcel.2020.06.028.
抄録
不活性なX染色体（Xi）は、遺伝的にゲノム異常を起こしやすい。その原因として、複製ストレス（RS）が提案されているが、Xiの不安定性を防ぐメカニズムは不明である。本研究では、Xi上に富むRS保護ヒストン変異体であるmacroH2A1.2が、Xiの完全性と雌の生存に必要であることを明らかにした。マクロH2A1.2は、構造的に異なるXi上に富む代替スプライスバリアントであるmacroH2A1.1に対抗することがメカニズム的に示された。比較プロテオミクスにより、マクロH2A1.1.1が代替末端結合(alt-EJ)において役割を果たしていることが明らかになり、マクロH2A1.2が存在しない場合のXiアナフェーズ欠損を説明することができた。ゲノムの不安定性は、macroH2A1.1またはalt-EJ因子を同時に枯渇させることで救済され、両方のmacroH2A1変異体を欠損したマウスには、あからさまな雌性欠損は見られなかった。特筆すべきは、macroH2A1スプライスバリアントのアンバランスは、腫瘍細胞においてもalt-ej能力に影響を与えたことである。以上の結果から、マクロH2A1スプライシングは、Xiの完全性を保証するゲノム維持のモジュレーターであることが明らかになり、より広い意味では、悪性細胞におけるDNA修復の結果を予測する可能性がある。
The inactive X chromosome (Xi) is inherently susceptible to genomic aberrations. Replication stress (RS) has been proposed as an underlying cause, but the mechanisms that protect from Xi instability remain unknown. Here, we show that macroH2A1.2, an RS-protective histone variant enriched on the Xi, is required for Xi integrity and female survival. Mechanistically, macroH2A1.2 counteracts its structurally distinct and equally Xi-enriched alternative splice variant, macroH2A1.1. Comparative proteomics identified a role for macroH2A1.1 in alternative end joining (alt-EJ), which accounts for Xi anaphase defects in the absence of macroH2A1.2. Genomic instability was rescued by simultaneous depletion of macroH2A1.1 or alt-EJ factors, and mice deficient for both macroH2A1 variants harbor no overt female defects. Notably, macroH2A1 splice variant imbalance affected alt-EJ capacity also in tumor cells. Together, these findings identify macroH2A1 splicing as a modulator of genome maintenance that ensures Xi integrity and may, more broadly, predict DNA repair outcome in malignant cells.
Published by Elsevier Inc.