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ヒト細胞におけるDNA損傷応答の遺伝地図
A Genetic Map of the Response to DNA Damage in Human Cells.
PMID: 32649862 DOI: 10.1016/j.cell.2020.05.040.
抄録
DNA 損傷に対する応答は、細胞の恒常性維持、腫瘍抑制、免疫、配偶子形成に重要である。ヒト細胞における DNA 損傷応答の偏りのないグローバルな見解を提供するために、我々は網膜色素上皮-1 (RPE1) 細胞株を用いて 27 種類の遺伝毒性物質に対する CRISPR-Cas9 スクリーンを 31 回実施した。これらのスクリーニングにより、890個の遺伝子が欠損することで、DNA損傷剤に対する感受性または抵抗性を引き起こす遺伝子が同定された。このデータセットを用いて、ERCC6L2（骨髄不全症候群で変異している）が非相同末端結合経路因子をコードしていること、RNAポリメラーゼIIの構成要素ELOF1が転写阻害剤に対する応答を調節していること、G-四重鎖リガンドであるピリドスタチンの細胞毒性はトポイソメラーゼIIをDNA上にトラップすることに関係していることを明らかにした。このDNA損傷応答のマップは、この基本的な細胞システムを研究するための豊富なリソースを提供し、がん治療における遺伝毒性薬剤の開発と使用に意味を持つ。
The response to DNA damage is critical for cellular homeostasis, tumor suppression, immunity, and gametogenesis. In order to provide an unbiased and global view of the DNA damage response in human cells, we undertook 31 CRISPR-Cas9 screens against 27 genotoxic agents in the retinal pigment epithelium-1 (RPE1) cell line. These screens identified 890 genes whose loss causes either sensitivity or resistance to DNA-damaging agents. Mining this dataset, we discovered that ERCC6L2 (which is mutated in a bone-marrow failure syndrome) codes for a canonical non-homologous end-joining pathway factor, that the RNA polymerase II component ELOF1 modulates the response to transcription-blocking agents, and that the cytotoxicity of the G-quadruplex ligand pyridostatin involves trapping topoisomerase II on DNA. This map of the DNA damage response provides a rich resource to study this fundamental cellular system and has implications for the development and use of genotoxic agents in cancer therapy.
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