鳥類および魚類におけるアリール炭化水素受容体の低活性アゴニストへの曝露による早期ライフステージ死亡率の予測。種を超えた定量的副作用経路のアプローチ

Predicting Early Life Stage Mortality in Birds and Fishes from Exposure to Low Potency Agonists of the Aryl Hydrocarbon Receptor: A Cross-species Quantitative Adverse Outcome Pathway Approach.

• Jon A Doering
• Justin Dubiel
• Steve Wiseman

抄録

ダイオキシン様化合物（DLC）はアリール炭化水素受容体（AHR）を活性化することで脊椎動物の早期生命期死亡を引き起こす。先行研究では、COS-7細胞を用いたin vitro AHRトランザクティベーションアッセイから得られた種および化学物質特異的な50%影響濃度（EC）を用いて、DLCに曝露された鳥類や魚類のあらゆる種について、早期生命期死亡の完全な用量反応曲線を予測できる種横断的定量的有害事象パスウェイ（qAOP）が開発された。しかし、この qAOP に入力するための信頼性の高い EC を計算するには、濃度-反応曲線の最大応答が既知である必要がある。このような低活性アゴニストの予測を可能にするために、本研究ではこのqAOPを修正し、in vitro AHRトランザクティベーションアッセイの効果濃度閾値（EC）を入力として使用した。2,3,7,8-TCDD、PCB 126、PCB 77、および PCB 105 の 4 つの DLC について、鳥類 3 種および魚類 7 種の初期の生活段階で 0%、10%、50%、または 100%の死亡を引き起こす用量と EC との間に有意な線形関係が示された。これら4つの線形関係を組み合わせて、改訂されたqAOPを作成しました。このECを用いたqAOPでは、低力価アゴニストの実験的用量反応曲線を平均して一桁以内に予測することが可能であったが、ECを用いた先行のqAOPでは高力価アゴニストの実験的用量反応曲線をより正確に予測することができた。この論文は著作権で保護されています。すべての権利を保有しています。

Dioxin-like compounds (DLCs) cause early life stage mortality of vertebrates through activation of the aryl hydrocarbon receptor (AHR). A prior study developed a cross-species quantitative adverse outcome pathway (qAOP) which can predict full dose-response curves of early life stage mortality for any species of bird or fish exposed to DLCs using the species- and chemical-specific 50% effect concentration (EC ) from an in vitro AHR transactivation assay with COS-7 cells. However, calculating a reliable EC for input into this qAOP requires the maximal response of the concentration-response curve to be known, which is not always possible for low potency agonists, such as some polychlorinated biphenyls (PCBs). To enable predictions for these low potency agonists, the present study revised this qAOP to use the effect concentration threshold (EC ) from the in vitro AHR transactivation assay as input. Significant, linear relationships were demonstrated between EC and the dose to cause 0%, 10%, 50%, or 100% mortality among early life stages of three species of birds and seven species of fish for four DLCs, 2,3,7,8-TCDD, PCB 126, PCB 77, and PCB 105. These four linear relationships were combined to form the revised qAOP. This qAOP using EC enables prediction of experimental dose-response curves for lower potency agonists to within an order of magnitude on average, but the prior qAOP using EC predicts experimental dose-response curves for higher potency agonists with greater accuracy. This article is protected by copyright. All rights reserved.

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