ニコチン受容体に作用するヘビとヒトからの3本指タンパク質：新旧

Three-finger proteins from snakes and humans acting on nicotinic receptors: old and new.

• Victor I Tsetlin
• Igor E Kasheverov
• Yuri N Utkin

抄録

3本指タンパク質（TFP）ファミリーを生み出した最初の毒素は、Bungarus multicinctus krait venomのα-bungarotoxin (α-Bgt)でした。α-Bgtはニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)の研究に重要な役割を果たしていたが、このレビュー記事では、nAChRと相互作用するヘビ毒TFPと哺乳類由来のLy6/uPARファミリー(膜結合型Lynx1と分泌型SLURP-1)の現在のデータに焦点を当てている。最近、Bungarus candidus venomから単離されたαδ-bungarotoxinsはα-Bgtとは異なる：それらはより可逆的に結合し、Torpedo californica nAChRにおける2つの結合部位を区別する。nAChRの古典的なブロッカーであるNaja kaouthia α-cobratoxinは、特定のGABA-A受容体サブタイプを阻害することが示されたが、2つの分子間ジスルフィドを有するα-cobratoxin二量体は、新規なタイプの3D構造を有している。非従来型の毒素WTXは、α-Bgtのように中央ループではなく、すべてのLy6/uPARタンパク質と同様にN末端ループに5番目のジスルフィドを追加しており、α7とTorpedoのnAChRを阻害します。Lynx1の水溶性形態であるws-Lynx1を大腸菌で発現させ、そのH-NMR構造といくつかのnAChRへの結合を決定した。SLURP-1については、その組換えアナログであるrSLURP-1でも同様の情報が得られた。ws-Lynx1、rSLURP-1およびWTXの共通の特徴は、nAChRおよびムスカリン性アセチルコリン受容体に対する活性である。天然タンパク質と同一の合成SLURP-1は、nAChRサブタイプの区別においてrSLURP-1とのいくつかの違いを実証した。Lynx1のループIIフラグメントは、ws-Lynx1と同じμMのTorpedo nAChRに対する親和性を有するように合成された。このレビューは、2つのTFPグループとのnAChR相互作用の並列研究の生産性を示しています。

The first toxin to give rise to the three-finger protein (TFP) family was α-bungarotoxin (α-Bgt) from Bungarus multicinctus krait venom. α-Bgt was crucial for research on nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) and in this Review article we focus on present data for snake venom TFPs and those of the Ly6/uPAR family from mammalians (membrane-bound Lynx1 and secreted SLURP-1) interacting with nAChRs. Recently isolated from Bungarus candidus venom, αδ-bungarotoxins differ from α-Bgt: they bind more reversibly and distinguish two binding sites in Torpedo californica nAChR. Naja kaouthia α-cobratoxin, classical blocker of nAChRs, was shown to inhibit certain GABA-A receptor subtypes while α-cobratoxin dimer with 2 intermolecular disulphides has a novel type of 3D structure. Non-conventional toxin WTX has additional 5th disulphide not in the central loop, as α-Bgt, but in the N-terminal loop, like all Ly6/uPAR proteins, and inhibits α7 and Torpedo nAChRs. A water-soluble form of Lynx1, ws-Lynx1, was expressed in E. coli, its H-NMR structure and binding to several nAChRs determined. For SLURP-1, similar information was obtained with its recombinant analogue rSLURP-1. A common feature of ws-Lynx1, rSLURP-1 and WTX is their activity against nAChRs and muscarinic acetylcholine receptors. Synthetic SLURP-1, identical to the natural protein, demonstrated some differences from rSLURP-1 in distinguishing nAChR subtypes. The loop II fragment of the Lynx1 was synthesized having the same µM affinity for the Torpedo nAChR as ws-Lynx1. This review illustrates the productivity of parallel research of nAChR interactions with the two TFP groups.

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