塩基切除修復とそのがん治療への影響

Base excision repair and its implications to cancer therapy.

• Gabrielle J Grundy
• Jason L Parsons

抄録

塩基切除修復（BER）は、細胞の酸化ストレスや外因性の侮辱に応答してDNAの完全性を維持するために進化してきました。この経路は、修復過程で一本鎖切断が中間体として生成される30種類以上のタンパク質が関与する、協調的で連続的なプロセスである。BER活性の欠乏は高い突然変異率と腫瘍形成につながるが、癌細胞はしばしば酸化ストレスに耐えるためにBER活性の増加に依存している。BERを標的とすることは、がん細胞をDNA損傷で圧倒したり、放射線治療および/または化学療法の有効性を改善したり、またはがん特有の変異/機能喪失との致死的な組み合わせの一部を形成したりするための魅力的な戦略となっている。BERに関与する酵素に対する阻害剤の進歩と、BER経路を標的とすることで直面している課題のいくつかについて最新情報を提供する。

Base excision repair (BER) has evolved to preserve the integrity of DNA following cellular oxidative stress and in response to exogenous insults. The pathway is a coordinated, sequential process involving 30 proteins or more in which single strand breaks are generated as intermediates during the repair process. While deficiencies in BER activity can lead to high mutation rates and tumorigenesis, cancer cells often rely on increased BER activity to tolerate oxidative stress. Targeting BER has been an attractive strategy to overwhelm cancer cells with DNA damage, improve the efficacy of radiotherapy and/or chemotherapy, or form part of a lethal combination with a cancer specific mutation/loss of function. We provide an update on the progress of inhibitors to enzymes involved in BER, and some of the challenges faced with targeting the BER pathway.

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