テモゾロミド-ドキソルビシン複合体の二重インターカレーション剤としてのアポフェリチンによる神経膠芽腫化学療法への送達

Temozolomide-Doxorubicin Conjugate as a Double Intercalating Agent and Delivery by Apoferritin for Glioblastoma Chemotherapy.

• Ke Du
• Qiuyu Xia
• Hao Heng
• Fude Feng

抄録

テモゾロミド（TMZ）とドキソルビシン（DOX）をアシルヒドラゾン結合で結合させた複合体を設計し、多形性神経膠芽腫（GBM）治療のためのプロドラッグとして開発しました。また，粘度や分光学的な研究から，この薬物結合体は非古典的な二重インターカレート剤として作用することが明らかになった．遊離TMZはDOXと比較して非効率的なDNAバインダーであるが，TMZはDNAと相互作用し，DOXとの相乗効果によりDNAヘリックスの構造変化を媒介してインターカレーターとして作用することが明らかになった．その結果、DNAの架橋やフィブリル凝集を引き起こす可能性のあるDNA内およびDNA間の相互作用に対する薬物結合体の二重インターカレート効果を解釈するために、2つの結合モードが提案された。また、銅を結合させたアポフェリチンをナノキャリアとして用いることで、83％の担持効率を持つデリバリーナノプラットフォームを開発した。遊離TMZの半減期が短いのとは対照的に、ナノコンポジットは2週間の保存後も薬物の分解を検出することなく生理的条件下で安定であり、薬物放出はミリモルレベルでグルタチオンの存在下で活性化された。薬剤コンジュゲートとナノコンポジットのGBM細胞に対する抗腫瘍効果が報告され、二重インターカレート材料の治療応用の可能性を実証した。

We designed a conjugated compound by coupling temozolomide (TMZ) with doxorubicin (DOX) via an acylhydrazone linkage as a potential prodrug used for glioblastoma multiforme (GBM) treatment. Viscosity and spectroscopic studies revealed that the drug conjugate could act as a non-classical double intercalating agent. Although free TMZ is an inefficient DNA binder in comparison to DOX, the TMZ moiety interacted with DNA as an induced intercalator, arising from the synergistic effect of DOX moiety that mediated conformational changes of DNA helix. Two binding modes were proposed to interpret the double intercalating effect of the drug conjugate on intra-and inter-DNA interactions that could cause DNA cross-linking and fibril aggregates. We also developed a delivery nano platform with a loading efficiency of 83% using copper-bound apoferritin as a nanocarrier. In sharp contrast to the short half-life of free TMZ, the nanocomposite was stable under physiological conditions without detectable drug decomposition after a two-week storage, and drug release was activatable in the presence of glutathione at millimolar levels. The antitumor effect of the drug conjugate and nanocomposite against GBM cells was reported to demonstrate the potential therapeutic applications of double intercalating materials.