膵管腺癌における細胞型特異的代謝の解剖

Dissecting cell type-specific metabolism in pancreatic ductal adenocarcinoma.

• Allison N Lau
• Zhaoqi Li
• Laura V Danai
• Anna M Westermark
• Alicia M Darnell
• Raphael Ferreira
• Vasilena Gocheva
• Sharanya Sivanand
• Evan C Lien
• Kiera M Sapp
• Jared R Mayers
• Giulia Biffi
• Christopher R Chin
• Shawn M Davidson
• David A Tuveson
• Tyler Jacks
• Nicholas J Matheson
• Omer Yilmaz
• Matthew G Vander Heiden

抄録

腫瘍は、がん細胞、線維芽細胞、免疫細胞など、多くの異なる細胞タイプで構成されています。混合集団内の細胞タイプ間の機能的な代謝の違いを解剖することは、細胞を単離するのに必要な時間と比較して代謝物のターンオーバーが速いために困難な場合がある。この課題を克服するために、同位体標識された栄養素を代謝物よりもゆっくりとターンオーバーする高分子にトレースした。このアプローチは、マウス膵臓癌オルガノイド-線維芽細胞共培養体と腫瘍における癌細胞と線維芽細胞の代謝の違いを評価するために使用されました。膵臓癌細胞は線維芽細胞と比較してピルビン酸カルボキシル化の増加を示し、このフラックスはピルビン酸カルボキシラーゼとリンゴ酵素1の両方の活性に依存していました。その結果、がん細胞における両酵素の発現は、オルガノイドと腫瘍の成長に必要であり、異種系内の特定の細胞集団の代謝を解剖することで、培養やバルク組織での単離された細胞の研究では明らかにならない依存性を明らかにできることが示された。

Tumors are composed of many different cell types including cancer cells, fibroblasts, and immune cells. Dissecting functional metabolic differences between cell types within a mixed population can be challenging due to the rapid turnover of metabolites relative to the time needed to isolate cells. To overcome this challenge, we traced isotope-labeled nutrients into macromolecules that turn over more slowly than metabolites. This approach was used to assess differences between cancer cell and fibroblast metabolism in murine pancreatic cancer organoid-fibroblast co-cultures and tumors. Pancreatic cancer cells exhibited increased pyruvate carboxylation relative to fibroblasts, and this flux depended on both pyruvate carboxylase and malic enzyme 1 activity. Consequently, expression of both enzymes in cancer cells was necessary for organoid and tumor growth, demonstrating that dissecting the metabolism of specific cell populations within heterogeneous systems can identify dependencies that may not be evident from studying isolated cells in culture or bulk tissue.

© 2020, Lau et al.